Las infecciones importantes como la gripe y la sepsis bacteriana matan a millones de personas cada año, a menudo como resultado de complicaciones peligrosas que afectan los vasos sanguíneos del cuerpo. Pero las razones por las que algunos pacientes experimentan estas respuestas dramáticas a las infecciones, y otros nono han sido claros
Ahora, un equipo de investigación dirigido por investigadores del Centro de Investigación de Biología Vascular CVBR en el Centro Médico Beth Israel Deaconess BIDMC ha demostrado que las variaciones en el gen Tie2, que se expresa en la superficie interna de los vasos sanguíneos, juegan un papelpapel importante en las respuestas de los pacientes. Los nuevos hallazgos, que aparecen en línea esta semana en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias PNAS , demuestre que los niveles disminuidos de Tie2 están asociados con respuestas potencialmente devastadoras a las infecciones, mientras que los niveles más altos de Tie2 brindan protección. Este nuevo descubrimiento sugiere que Tie2 podría ser un objetivo importante para ayudar a los médicos a determinar más rápidamente qué pacientes tienen mayor riesgo de desarrollarlos.complicaciones vasculares potencialmente mortales después de una enfermedad infecciosa.
"Las complicaciones que surgen de la sepsis y otras infecciones pueden aparecer rápida y dramáticamente, dejando a los pacientes en una forma absolutamente terrible", dijo el autor principal Samir Parikh, MD, investigador en CVBR de BIDMC y División de Nefrología y Profesor Asociado de Medicina en Harvard MedicalEscuela ". Los pacientes pueden llegar al hospital sintiéndose generalmente enfermos y en unas pocas horas, pueden estar en estado crítico". Pero este no es el caso para todos: muchos otros pacientes llegan al hospital con los mismos síntomas infecciosos, pero se enferman.no peor y luego recuperarse completamente.
Al estudiar la respuesta del huésped a las infecciones, los investigadores se han centrado durante muchos años en el papel del sistema inmune innato. Más recientemente, el enfoque se ha ampliado para incluir el papel desempeñado por el sistema vascular del cuerpo.
"Los vasos sanguíneos que funcionan incorrectamente pueden tener consecuencias letales", explicó Parikh. "Por ejemplo, cuando los pequeños vasos sanguíneos de los pulmones se gotean, los pulmones se llenan de agua y dejan de funcionar correctamente, lo que resulta en una afección a menudo mortal llamada dificultad respiratoria agudaSíndrome [SDRA]. No importa qué tipo de infección tenga inicialmente un paciente, si él o ella desarrolla una fuga vascular, ese paciente está en problemas. Queríamos averiguar si la proteína Tie2 jugó un papel en determinar silos pacientes experimentan estas devastadoras complicaciones vasculares ", dijo Parikh.
Los autores determinaron por primera vez en modelos de ratón de varias infecciones, incluida la infección por parásitos malaria, la infección viral influenza y la sepsis bacteriana, que todos los animales habían disminuido los niveles de Tie2 en comparación con los niveles basales. Los experimentos posteriores revelaron que redujo Tie2de hecho estaba preparando el escenario para la fuga vascular y las consiguientes complicaciones clínicas en los modelos animales.
"El gen Tie2 es esencial para el desarrollo embrionario y los ratones knockout sin el gen Tie2 mueren en el útero", dijo el autor correspondiente Chandra Ghosh, PhD, miembro del laboratorio Parikh en BIDMC. "Curiosamente, los ratones con una sola copia delgen se comportan normalmente hasta que son desafiados con infecciones ".
Después de que el análisis genómico identificó variantes comunes que influyen en la expresión de Tie2, los autores examinaron una cohorte de más de 1,600 pacientes de la unidad de cuidados intensivos UCI supervisados por el grupo de investigación del coautor David Christiani, MD, MPH, en la Escuela de Harvard TH Chan deSalud pública, para determinar si la variación en la expresión de Tie2 se asoció con el desarrollo de SDRA. De hecho, los miembros de la cohorte que tenían variantes genéticas vinculadas a niveles bajos de Tie2 tenían un mayor riesgo de desarrollar SDRA, mientras que aquellos con variantes genéticas vinculadas a mayoresLos niveles de Tie2 estaban protegidos de esta devastadora complicación.
"" Este descubrimiento fue emocionante ", dijo Parikh." Fue una coincidencia exacta con las variantes que acabamos de identificar en el análisis genómico. Apoyó nuestra hipótesis de que mayores cantidades de proteína Tie2 pueden ayudar a las personas a manejar el estrés de la infección,mientras que cantidades de proteína menos de lo normal dejan a las personas vulnerables a estas peligrosas complicaciones.
"Nuestra investigación parece ofrecer la primera evidencia genética de que el gen Tie2 en sí mismo puede ser un objetivo importante para pensar en términos de desarrollo clínico", agregó Parikh. "Se necesitan muchos más estudios para comprender cómo reacciona la vasculatura del cuerpo a laestrés de la infección. Puede que estas no sean diferencias masivas a nivel de genes y expresión génica, pero creemos que están comúnmente presentes y de una magnitud lo suficientemente alta como para que puedan inclinar la balanza. Muchos pacientes con infecciones graves están caminando una línea muy fina entre la recuperacióny complicaciones mortales como el SDRA. Si el cuerpo está genéticamente conectado para sostener mejor Tie2 en esas horas críticas, podría poner la salud del paciente en un camino completamente diferente ".
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Materiales proporcionado por Centro Médico Beth Israel Deaconess . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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