La atrofia del sistema múltiple MSA, un trastorno neurodegenerativo con similitudes con la enfermedad de Parkinson, es causada por un tipo de prión recientemente descubierto, similar a las proteínas mal plegadas involucradas en enfermedades cerebrales progresivas incurables como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob CJD, segúndos nuevos trabajos de investigación dirigidos por científicos de la UC San Francisco.
Los hallazgos sugieren nuevos enfoques para desarrollar tratamientos para el MSA, que actualmente no tiene cura, pero también plantean una preocupación potencial para los médicos o científicos que entran en contacto con el tejido MSA.
Los nuevos hallazgos marcan el primer descubrimiento de una enfermedad humana causada por un nuevo prión en 50 años, ya que el trabajo en los Institutos Nacionales de Salud en la década de 1960 mostró que el tejido cerebral humano infectado con CJD podía transmitir neurodegeneración a los chimpancés.
No fue hasta 1982 que Stanley Prusiner, MD de UCSF aisló el agente causante de una enfermedad relacionada llamada tembladera, que se encuentra en las ovejas, y lo caracterizó como un prión, por "proteína infecciosa". Luego determinó que la misma proteína priónicacausó encefalopatía espongiforme bovina EEB o enfermedad de las "vacas locas" en bovinos y la denominada ECJ "variante" en humanos que posteriormente consumieron carne u otros tejidos contaminados con EEB.
Al principio, la idea de que una proteína simple podía replicarse y propagar enfermedades fue rechazada por la comunidad científica, ya que un principio de la biología moderna sostenía que solo los virus y los microbios vivos como las bacterias podían transmitir enfermedades. Pero el trabajo posterior de Prusiner y otroscondujo a una comprensión de cómo funcionan los priones a nivel molecular. Prusiner, profesor de neurología y director del Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas IND de la UCSF, recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por este trabajo en 1997. Investigadores de prionesDesde entonces, he sugerido que las proteínas mal plegadas similares pueden contribuir a formas más comunes de neurodegeneración, como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
"Ahora hemos demostrado de manera concluyente que un nuevo tipo de prión causa MSA", dijo Kurt Giles de UCSF, DPhil, profesor asociado de neurología, investigador IND y autor principal en el segundo de los dos nuevos estudios ". Esta es nuestra marca".en la arena."
En ocasiones, en comparación con el Dr. Jekyll y el Sr. Hyde, la proteína priónica original identificada por Prusiner como responsable de la ECJ, conocida como PrP, puede existir en dos formas: una inofensiva y la otra mortal. Priones PrP en el peligroso, mal plegadose adhieren a otras moléculas de PrP cercanas, lo que hace que pierdan su forma normal e inician una reacción en cadena que produce placas pegajosas e insolubles en todo el cerebro que eliminan las células y producen la típica apariencia "esponjosa" de los cerebros afectados por la ECJ.
En los nuevos trabajos de investigación, publicados las semanas del 17 y 31 de agosto de 2015 en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias , Prusiner, Giles, la investigadora posdoctoral Amanda Woerman, PhD, y un equipo internacional de colegas informan que una versión mal plegada de una proteína llamada alfa-sinucleína parece actuar de manera similar para transmitir MSA desde el tejido cerebral humano enfermo aratones y cultivos celulares humanos.
Descrito por primera vez en 1960, el MSA es un trastorno neurodegenerativo progresivo que es raro pero más común que la ECJ: afecta anualmente a 3 de cada 100,000 personas mayores de 50 años. Sus síntomas tempranos pueden confundirse con los de la enfermedad de Parkinson, e incluyenproblemas de movimiento y equilibrio, así como la pérdida del control de la vejiga, la regulación de la presión arterial y otras funciones regidas por el sistema nervioso autónomo. A diferencia de los pacientes con Parkinson, que a menudo viven de 10 a 20 años después de su diagnóstico, los pacientes con MSA generalmente mueren dentro de cinco a 10años y no responden a las drogas o la estimulación cerebral profunda utilizada para los síntomas de Parkinson.
Al igual que en la enfermedad de Parkinson, la neurodegeneración en MSA se acompaña de una acumulación de grupos de proteína alfa-sinucleína dentro de las células cerebrales. Tanto MSA como PD pueden surgir esporádicamente en familias sin antecedentes de la enfermedad, pero algunas formas heredadas están asociadas con mutacionesen el gen de la alfa-sinucleína. Si bien los mecanismos no se entienden completamente, los investigadores creen que estas mutaciones predisponen a las proteínas normales a convertirse en priones infecciosos. Otros factores, como el estrés celular y el proceso de envejecimiento, también hacen que los plegamientos sean más probables.
El nuevo trabajo tiene su origen en experimentos realizados en el laboratorio de Prusiner en 2013, que muestran que muestras de tejido cerebral de dos pacientes humanos con MSA pudieron transmitir la enfermedad a un modelo de ratón para la enfermedad de Parkinson, expresando un gen mutante de alfa-sinucleína humanaPara confirmar este hallazgo, Prusiner y sus colegas ampliaron este experimento para incluir muestras de tejido de una docena más de víctimas de MSA de bancos de tejidos en tres continentes: el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Massachusetts en Boston, el Banco de Cerebro del Reino Unido de Parkinson en el Imperial College de Londres y elSydney Brain Bank en Australia.
Los resultados fueron los mismos: cuando se expusieron al tejido humano MSA, los ratones desarrollaron neurodegeneración. Además, el equipo descubrió que los cerebros de los ratones infectados contenían niveles anormalmente altos de alfa-sinucleína humana insoluble, y que el tejido cerebral infectado del ratón podríase extendió la enfermedad a otros ratones.
El descubrimiento de que los priones de alfa-sinucleína pueden transmitir MSA plantea una preocupación de salud pública sobre los tratamientos e investigaciones que involucran el contacto con el tejido cerebral de pacientes con neurodegeneración, porque las técnicas de desinfección estándar que matan a los microbios no eliminan los priones PrP que causan CJD.los mismos desafíos para los priones de alfa-sinucleína en MSA aún no se han determinado.
Los autores escriben que los médicos e investigadores deberían adoptar protocolos de seguridad mucho más estrictos cuando se trata de tejidos de pacientes con MSA y otras enfermedades neurodegenerativas, muchas de las cuales creen que también pueden ser causadas por priones. Por ejemplo, el MSA con frecuencia se diagnostica inicialmente comoEnfermedad de Parkinson, que a menudo se trata con estimulación cerebral profunda. La enfermedad podría transmitirse potencialmente a otros pacientes si se reutiliza el equipo de estimulación cerebral profunda.
"No se puede matar una proteína", dijo Giles. "Y puede adherirse firmemente al acero inoxidable, incluso cuando se limpia el instrumento quirúrgico". Como resultado, dijo: "Estamos abogando por un enfoque de precaución.Las personas viven más tiempo y probablemente se sometan a más cirugías cerebrales. Podría haber enfermedades neurodegenerativas no diagnosticadas que, si son causadas por priones, significa que la infección podría ser una verdadera preocupación ".
A diferencia del peligro de EEB de la carne contaminada, los investigadores enfatizan que no existe riesgo aparente de infección por priones de MSA fuera de entornos médicos o de investigación especializados.
En el primero de los dos artículos PNAS del grupo publicados este mes, Woerman dirigió un equipo de investigación en el desarrollo de un nuevo método rápido para probar la transmisión de priones usando cultivos de células humanas. El equipo demostró que solo toma 4 días para el tejido humano MSApara infectar células cultivadas con mutaciones de alfa-sinucleína, en contraste con los 120 días que tarda la enfermedad en propagarse a modelos de ratón.
"El desafío de estudiar la neurodegeneración es que es una enfermedad del envejecimiento", dijo Woerman. "Hay que dejar que los modelos de ratón se desarrollen durante tanto tiempo que la investigación sobre las curas es realmente lenta. Ahora, con estos modelos celulares, podemos probar cómo inactivar los agregados de alfa-sinucleína a una velocidad que simplemente no sería factible en animales ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :