si no ha oído hablar del Síndrome Respiratorio del Medio Oriente, agradezca a la geografía, las ONG y las agencias gubernamentales como los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades y la Organización Mundial de la Salud OMS por mantener la nueva enfermedad bajo control. En camellos, queactúa como un reservorio del coronavirus causante, la enfermedad causa secreción nasal; en los humanos, causa tos, fiebre y, en el 36 por ciento de los casos, la muerte, según la OMS.
El virus se ha extendido recientemente a Corea del Sur, pero los primeros casos se informaron en Arabia Saudita en 2012. Se ha propuesto la vacunación de camellos como solución, pero aún no se ha desarrollado una vacuna animal adecuada, y actualmente no hay tratamientos farmacológicosdisponible para el virus.
Esta semana, en la Reunión 2015 de la Asociación Americana de Cristalografía ACA en Filadelfia, los investigadores del Instituto Nacional del Cáncer presentarán tres estructuras cristalinas recientemente determinadas, que colectivamente proporcionan un punto de partida para los esfuerzos de diseño de medicamentos basados en estructuras para combatir el MERS.será presentado por George Lountos, un científico en el laboratorio del investigador principal David Waugh.
MERS-CoV es parte del género betacoronavirus, cuyos primos infames incluyen los virus responsables del SARS y el resfriado común. Como especie de sentido positivo, su ARN viral se presenta en la dirección 5 'a 3' de la traducción del ARN, lo que le permite omitir la transcripción al ARN mensajero y traducirla directamente a proteínas.
Cuando el virus inicia la replicación, su genoma se traduce en dos grandes cadenas de poliproteínas, que luego se dividen en proteínas funcionales más pequeñas mediante enzimas llamadas proteasas. En el extremo 5 ', un marco de lectura abierto largo codifica 16 proteínas no estructurales,una de las cuales es la proteasa tipo 3C, o 3CLpro. Una vez activa, 3CLpro escinde las otras proteínas no estructurales para formar proteínas maduras que están involucradas en la replicación viral. Al bloquear su actividad, puede cerrar completamente el proceso.
La inhibición de la replicación viral mediante el bloqueo de proteasas es un método probado y verdadero para tratar infecciones y se ha demostrado que salva vidas de personas con otros tipos de infecciones virales, como el VIH.
Utilizando la cristalografía de rayos X, los investigadores determinaron tres estructuras cristalinas de una variante catalíticamente inactiva, C148A, de 3CLpro: una de la enzima libre y dos que representan complejos de enzima-producto.
Para encontrar candidatos adecuados para el desarrollo de fármacos, los investigadores tienen la intención de utilizar un cribado basado en fragmentos, en el que los compuestos moleculares de bajo peso con afinidades débiles por la proteasa se sumergen en su forma de proteína cristalizada. Los fragmentos son típicamente más livianos que 250 Daltons - paraEn comparación, una molécula de cafeína pesa 194 Daltons, y se seleccionan de antemano por sus propiedades similares a las de los fármacos y su susceptibilidad a modificaciones químicas adicionales. La información estructural obtenida de los fragmentos unidos al 3CLpro se puede utilizar para optimizar los fragmentos en inhibidores de mayor afinidad.
Los esfuerzos de diseño de medicamentos de otros laboratorios se han centrado en peptidomiméticos, pequeñas cadenas similares a proteínas que imitan los péptidos. Si bien estos se sintetizan fácilmente, no se administran fácilmente por vía oral, lo que limita su atractivo como antivirales.
Además, los investigadores han identificado un complejo enzima-producto dentro de sus estructuras cristalinas actuales. Cuando se cristaliza, la enzima forma homodímeros, o moléculas compuestas de proteínas idénticas emparejadas. El 3CLpro puede escindirse de la larga cadena de poliproteínas al reconocer las secuencias del sitio de escisióneso lo flanqueó, lo que resultó en el descubrimiento de una molécula 3CLpro unida al sitio activo del homodímero 3CLpro a través de su cola C-terminal autoprocesada en la red cristalina. Esto les da a los investigadores una instantánea de cómo la 3CL-proteasa puede reconocer el sitio de escisión deuna cadena de proteínas no procesada y, por lo tanto, información crucial sobre qué áreas del sitio activo de la enzima necesitan apuntar para bloquear la interacción.
Lountos y sus colegas han comenzado recientemente a trabajar a través de su biblioteca de compuestos, y estiman que tomará al menos un año clasificar los datos de los fragmentos unidos y encontrar un compuesto líder, sobre el cual se necesitarán más estudios de bioquímicadebe hacerse antes de que pueda comenzar el proceso más largo de diseño de medicamentos.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Americano de Física AIP . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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