Utilizando la terapia génica, los investigadores del Boston Children's Hospital y la Harvard Medical School han restaurado la audición en ratones con una forma genética de sordera. Su trabajo, publicado en línea el 8 de julio por la revista Medicina traslacional de la ciencia , podría allanar el camino para la terapia génica en personas con pérdida auditiva causada por mutaciones genéticas.
"Nuestro protocolo de terapia génica aún no está listo para ensayos clínicos, necesitamos ajustarlo un poco más, pero en un futuro no muy lejano creemos que podría desarrollarse para uso terapéutico en humanos", dice JeffreyHolt, PhD, científico en el Departamento de Otorrinolaringología y FM Kirby Neurobiology Center en Boston Children's y profesor asociado de Otorrinolaringología en la Facultad de Medicina de Harvard.
Se sabe que más de 70 genes diferentes causan sordera cuando mutan. Holt, con el primer autor Charles Askew y sus colegas de la École Polytechnique Fédérale de Lausanne en Suiza, se centró en un gen llamado TMC1. Eligieron TMC1 porque es una causa común desordera genética, que representa del 4 al 8 por ciento de los casos, y codifica una proteína que desempeña un papel central en la audición, ayudando a convertir el sonido en señales eléctricas que viajan al cerebro.
Los investigadores probaron la terapia génica en dos tipos de ratones mutantes. Un tipo tenía el gen TMC1 completamente eliminado, y es un buen modelo para las mutaciones recesivas de TMC1 en humanos: los niños con dos copias mutantes de TMC1 tienen una pérdida auditiva profunda de un niño muy jovenedad, generalmente alrededor de los 2 años.
El otro tipo de ratón, llamado Beethoven, tiene una mutación específica de TMC1, un cambio en un solo aminoácido, y es un buen modelo para la forma dominante de sordera relacionada con TMC1. En esta forma, menos común que lade forma recesiva, una sola copia de la mutación hace que los niños se queden sordos gradualmente a partir de los 10 a 15 años de edad.
Para entregar el gen sano, el equipo lo insertó en un virus diseñado llamado virus adenoasociado 1, o AAV1, junto con un promotor, una secuencia genética que activa el gen solo en ciertas células sensoriales del oído interno conocidascomo células ciliadas. Luego inyectaron el gen AAV1 que porta el gen en el oído interno, con estos hallazgos :
Ensayos clínicos en el horizonte
AAV1 se considera seguro como un vector viral y ya está en uso en ensayos de terapia génica humana para ceguera, enfermedades cardíacas, distrofia muscular y otras afecciones. Los investigadores seleccionaron varios tipos de AAV y varios tipos de promotores para elegir el mejor desempeñocombinación. Planean optimizar aún más su protocolo y seguir a sus ratones tratados para ver si retienen la audición más de los dos meses ya observados.
En última instancia, Holt espera asociarse con los médicos del Departamento de Otorrinolaringología del Boston Children's y otros lugares para comenzar los ensayos clínicos de la terapia génica TMC1 dentro de 5 a 10 años.
"Las terapias actuales para la pérdida auditiva profunda como la causada por la forma recesiva de TMC1 son los audífonos, que a menudo no funcionan muy bien, y los implantes cocleares", dice Margaret Kenna, MD, MPH, especialista en pérdida auditiva genéticaen el Boston Children's Hospital que está familiarizado con el trabajo ". Los implantes cocleares son geniales, pero su propia audición es mejor en términos de rango de frecuencias, matices para escuchar voces, música y ruido de fondo, y averiguar de qué dirección proviene un sonido"Cualquier cosa que pueda estabilizar o mejorar la audición nativa a una edad temprana es realmente emocionante y daría un gran impulso a la capacidad de un niño para aprender y usar el lenguaje hablado".
Holt cree que otras formas de sordera genética también pueden ser susceptibles a la misma estrategia de terapia génica. En general, la pérdida auditiva severa a profunda en ambos oídos afecta de 1 a 3 por cada 1,000 nacimientos vivos.
"Puedo imaginar pacientes con sordera con secuenciación de su genoma y un tratamiento de medicina de precisión a medida inyectado en sus oídos para restaurar la audición", dice Holt.
Transductores de sonido: cómo funciona TMC
El equipo de Holt demostró en 2013 que TMC1 y la proteína relacionada TMC2 son críticas para la audición, terminando una rigurosa búsqueda de 30 años por parte de los científicos. Las células ciliadas sensoriales en el oído interno contienen pequeñas proyecciones llamadas microvellosidades, cada una con un canal en su punta formadapor las proteínas TMC1 y TMC2. Cuando las ondas de sonido bañan las microvellosidades, se menean y la estimulación mecánica hace que se abra el canal. Esto permite que el calcio ingrese a la célula, generando una señal eléctrica que viaja al cerebro y finalmente se traduce en audición.
Aunque el canal está formado por TMC1 o TMC2, una mutación en el gen TMC1 es suficiente para causar sordera. Sin embargo, el estudio de Holt también mostró que la terapia génica con TMC2 podría compensar la pérdida de un gen TMC1 funcional, restaurando la audición enel modelo de sordera recesiva y la audición parcial en el modelo de sordera dominante.
"Este es un gran ejemplo de cómo la ciencia básica puede conducir a terapias clínicas", dice Holt.
"Las implicaciones de una terapia génica exitosa son profundas, y estamos encantados de estar asociados con este programa de estudio", dice Ernesto Bertarelli, copresidente de la Fundación Bertarelli, el principal financiador de la investigación ". Estos hallazgos marcan una definiciónmomento en la forma en que entendemos, y en última instancia, podemos desafiar, la carga de la sordera en los humanos. Los resultados son testimonio de la inmensa dedicación del equipo de investigación y su compromiso de acercar la ciencia mejor de su clase a la aplicación en el mundo real."
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Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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