Los científicos del genoma de UW Medicine estuvieron entre los principales contribuyentes a la publicación de la primera secuencia completa y sin espacios de un genoma humano anunciada esta semana por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano.
El laboratorio de Evan Eichler, profesor de ciencias del genoma en la Universidad de Washington en Seattle, fue uno de los principales contribuyentes al artículo principal, "La secuencia completa del genoma humano", publicado en Ciencia 1 de abril. El logro es la culminación de un gran consorcio, el Telómero a Telómero, o T2T, cuyo objetivo era obtener secuencias completas de los 23 cromosomas humanos, de extremo a extremo.
El equipo de Eichler y colaboradores de otras instituciones también produjeron un documento complementario que ofrece la primera visión integral de regiones repetidas grandes y altamente idénticas, llamadas duplicaciones segmentarias, y su variación en los genomas humanos.
Estas áreas del genoma humano son fundamentales para comprender la evolución humana y la diversidad genética, así como la resistencia o la susceptibilidad a muchas enfermedades. De los 20 000 genes del genoma humano, alrededor de 950 se originan en duplicaciones segmentarias.
Sin embargo, las duplicaciones segmentarias se encontraban entre las últimas regiones del ensamblaje del genoma humano en secuenciarse por completo, debido a su complejidad.
El deseo de resolver estas regiones fue parte del ímpetu para el avance de las tecnologías de secuenciación, como la capacidad de leer tramos largos de ADN. Estas tecnologías, junto con muchas herramientas de laboratorio, enfoques de biología computacional y otros recursos de investigación esenciales, no estaban disponiblesdurante la primera redacción del genoma humano hace más de dos décadas.
El equipo dirigido por el laboratorio de Eichler informó sus resultados y análisis en un artículo complementario de Science publicado esta semana, titulado "Duplicaciones segmentarias y su variación en un genoma humano completo". El autor principal de este artículo es Mitchell R. Vollger, unbecario postdoctoral en ciencias del genoma en la Facultad de Medicina de la UW. Aplicó habilidades en informática, visualización de datos y matemáticas para analizar las nuevas repeticiones genómicas para mejorar nuestra comprensión de la variación humana dentro de las duplicaciones segmentarias. Trabajando con Phil Dishuck, un estudiante graduado enel laboratorio de Eichler, demostraron que la finalización del genoma humano agregó alrededor de 180 genes "nuevos" que codifican proteínas, casi todos los cuales se asignaron a duplicaciones segmentarias.
"Cuando era niño, vi las portadas de revistas de un genoma humano completo en 2001", recordó Vollger. "Recuerdo que pensé que era el proyecto más genial, y cómo me decepcionó que nunca llegaría a hacer algo tan genial.He pensado mucho en eso durante este proyecto, que pude contribuir con la secuencia del genoma humano, y eso me emociona mucho, que tuve la oportunidad de hacer eso".
Varios hallazgos intrigantes surgieron de los logros recientes en la secuenciación de estas regiones.
Además de las implicaciones de investigación médica del ensamblaje completo, también está ayudando a responder: ¿Qué está contenido en nuestros genomas que nos hace distintivamente humanos? Ahora se cree que algunos de los genes que eran brechas en el genoma original son críticamenteimportante para ayudar a hacer un cerebro más grande en los humanos en comparación con otros simios.
El laboratorio de Eichler también generó ensamblajes de lectura larga de otros genomas de primates no humanos y los comparó con el nuevo ensamblaje del genoma humano sin espacios. Reconstruyeron sistemáticamente la evolución de algunos genes biomédicamente relevantes, así como ciertos genes duplicados específicos de humanos.
Estas duplicaciones segmentarias específicas de humanos son reservorios de nuevos genes que impulsan la formación de más neuronas en cerebros en desarrollo y aumentan la conectividad de las sinapsis en la corteza frontal, la parte anatómica del cerebro donde parte del pensamiento de nivel superior, el razonamiento, lógica y funciones del lenguaje que parecen ser características del ser humano.
En TBC1D3, una familia de genes relacionada con la expansión de la corteza prefrontal humana, el análisis de Xavi Guitart, estudiante de posgrado en el laboratorio de Eichler, reveló que se produjeron expansiones recurrentes e independientes en diferentes puntos de la evolución de los primates. La más reciente fue de unos 2 millonesa 2,6 millones de años, aproximadamente cuando el género homosexualemergió. Sorprendentemente, el humanoTBC1D3la familia de genes mostró una notable variación estructural a gran escala en un subconjunto de muestras.
"Diferentes humanos llevan complementos y arreglos radicalmente diferentes del TBC1D3 familia de genes ", explicaron los investigadores en su artículo y eso fue inesperado para un gen que se pensaba que era tan importante para la función cerebral. Los científicos también encontraron diversidad en la estructura compleja de la LPAgen, en el que la variabilidad en parte de este gen de lipoproteína subyace en el factor de riesgo genético más importante para la enfermedad cardiovascular a partir de niveles anormales de lípidos en la sangre.
Los investigadores también observaronSMN un gen de la neurona motora cuyas mutaciones están relacionadas con ciertos trastornos neuromusculares. Tener una mejor resolución de la secuencia de la región de atrofia muscular espinal, una de las regiones más difíciles de terminar en el cromosoma 5, podría ser una ventaja práctica en ambas enfermedades.determinaciones de riesgo y en tratamiento como el gen duplicadoSMN2 es un objetivo para una de las terapias génicas más efectivas.
Basándose en estos y otros hallazgos, los científicos notaron que el nuevo genoma de referencia "revela niveles sin precedentes de variación genética humana en genes importantes para el neurodesarrollo y las enfermedades humanas".
Además de ser una fuente de nuevos conocimientos sobre biología humana, es probable que el genoma humano recientemente completado responda algunas preguntas básicas sobre biología celular. Por ejemplo, el ensamblaje ayudará a comprender mejor las diferencias en los centrómeros presentes en cadade los cromosomas humanos. Los problemas en los centrómeros pueden causar dificultades durante la división celular.
Estudiar las secuencias de los centrómeros podría llegar a la raíz de las condiciones médicas en las que la división celular y la asignación de material genético entre las células fallan. Estas incluyen el cáncer y anomalías que afectan el desarrollo prenatal, como el síndrome de Down o Robertsoniantranslocaciones.
Glennis A. Logsdon, becario postdoctoral en ciencias del genoma en la Facultad de Medicina de la UW, ha realizado varios descubrimientos relacionados con la secuenciación de centrómeros.
"Tuvimos que desarrollar nuevas formas de dirigirnos a estas regiones", explicó. "Aprovechamos la nueva tecnología que había en el horizonte, como la secuenciación de lectura ultralarga, para llegar a estas regiones.también se esforzó en pulir la secuencia del genoma para asegurarse de que fuera muy precisa".
Eichler comentó sobre la capacitación y la experiencia que recibieron los investigadores del genoma humano al principio de su carrera durante los proyectos T2T.
"Considero que es un privilegio ayudar a construir la próxima generación de científicos", dijo. "Es muy divertido verlos comenzar como estudiantes, contribuir a un gran proyecto y luego llevarlo al siguiente nivel".
Eichler formó parte del Proyecto del Genoma Humano original en 2001. Estaba fascinado por las regiones del genoma que eran complejas desde la perspectiva de que eran altamente repetitivas, pero también codificaban genes.
Cuando se declaró la conclusión del proyecto de secuenciación del genoma humano, muchas de esas regiones no estaban terminadas.
Eichler agregó que, desde entonces, ha tenido un intenso deseo de terminarlos.
"Siempre he vuelto al punto de que, para comprender la variación genética de manera integral, necesitamos tener una referencia que esté completa. De lo contrario, nos faltan piezas del rompecabezas. El 95% del rompecabezas que se resuelve es suficientepara algunas personas Pero supongo que para mí, obtener ese último 5% fue muy importante porque creo que mucho de lo que no entendemos sobre la enfermedad, o que no entendemos sobre la evolución está representado de manera desproporcionada en ese 5% deldel genoma que no secuenciamos primero".
Este no es el final, dijo. "Aunque la gente diría: 'Bueno, ya terminamos de terminar el genoma'. Terminamos a genoma. Habrá cientos, probablemente miles de genomas en los próximos años. Creo que nuestra visión de cómo los humanos se diferencian entre sí se va a transformar, y cómo una variación genética más compleja es importante no solo para hacernos humanos, pero también haciéndonos diferentes."
El trabajo de este documento fue financiado, en parte, por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de los Institutos Nacionales de Salud 5R01HG002385, 5U01HG0190971, 1U01HG010973, 1R01HG011274, 5R01HG009190, U4HGOO7234 y una subvención de Futuro en Ricerca 2010-RBFR1034Eichler es investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de la Universidad de Washington/UW Medicine. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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