La neumonía resultante de la exposición a Legionella, aunque es poco común y afecta solo a 1 de cada 100,000 en Europa, tiene una tasa de mortalidad superior al 10%. La bacteria patógena Legionella pneumophila tiene más de 300 toxinas que utiliza para infectar a los humanos. Una vez queLos aerosoles que contienen la bacteria se inhalan, la Legionella ingresa a los pulmones donde comienza a infectar las células humanas, causando neumonía.
Las toxinas de Legionella se dirigen especialmente a las vías inmunes innatas que facilitan la supervivencia de las bacterias dentro de las células humanas y permiten la replicación de las bacterias. Debido a la gran cantidad de toxinas, es difícil ver los efectos de eliminar una o múltiples de estas toxinas enlas capacidades de infección de Legionella. Esto se complica aún más por el hecho de que existen varias toxinas con funciones similares dentro de la bacteria. Esto hace que Legionella sea difícil de detectar con medicamentos específicos.
Centrarse en la toxina SidJ
Los investigadores de EMBL Grenoble y la Universidad Goethe en Frankfurt ahora han estudiado la toxina SidJ en detalle. Es una proteína tóxica importante de Legionella que se inyecta en el citoplasma humano y permite la infección y replicación exitosa de la bacteria. En contraste conLas otras toxinas en Legionella, la eliminación de SidJ solo conduce a un defecto de crecimiento considerable de la bacteria en las células humanas, lo que hace que SidJ sea una de las toxinas más importantes de Legionella y un objetivo atractivo para frenar la infección por Legionella.
Si bien SidJ se ha estudiado en el campo durante más de una década, la función precisa de la misma permaneció desconocida hasta hoy ". SidJ no tiene similitud de secuencia con ninguna de las proteínas con una función conocida. Tuvimos que recurrir al estándar bioquímicoLos métodos y la espectrometría de masas para determinar su función ", explica Bhogaraju." Si bien su mecanismo resultó ser un desafío, ¡también fue muy emocionante! "
En particular, el estudio molecular detallado que falta de la toxina obstaculizó el desarrollo de medicamentos que pueden atacar a SidJ. El trabajo de científicos multidisciplinarios de los grupos Bhogaraju y Dikic ahora describe en detalle la función molecular de esta proteína, aclara su importancia para la infección por Legionellay proporciona la identidad de las proteínas humanas a las que se dirige SidJ.
Toxina en el trabajo
El grupo demostró que SidJ posee actividad de glutamilación de proteínas: une el aminoácido glutamato a una proteína objetivo como modificación postraduccional. "Este tipo de actividad es la primera para las proteínas bacterianas", dice Ivan Dikic, Director del Instituto deBioquímica II en la Universidad de Goethe. SidJ glutamilata muchas proteínas humanas que están involucradas en la lucha contra las infecciones microbianas y la inmunidad innata. Para hacer esto, SidJ interactúa con la proteína humana Calmodulina, una proteína mensajera intermedia de enlace de calcio multifuncional altamente conservada ". Legionellaha evolucionado hábilmente para usar Calmodulin para desencadenar la actividad de SidJ y, como resultado, evita la activación de SidJ antes de que tenga lugar la infección en el cuerpo humano ", dice Dikic.
La estructura de microscopía electrónica criogénica de SidJ que interactúa con la Calmodulina humana también reveló que la toxina tiene un pliegue de dominio de quinasa. "Este es un hallazgo interesante e importante, ya que el pliegue de quinasa es farmacológico", dice Michael Adams, un estudiante de doctorado en Bhogarajugrupo.
Comienzo de un largo camino hacia el uso terapéutico
El resultado del estudio va a preparar muchos estudios en el futuro, diseccionando aún más el mecanismo de glutamilación mediada por SidJ. Es importante destacar que, dado que los investigadores descubrieron que SidJ tiene un pliegue de quinasa, este descubrimiento iniciará la búsqueda de una molécula de fármaco conposibles efectos terapéuticos
"Si bien nuestro trabajo no tiene una aplicación farmacéutica directa, nuestros resultados sobre las características estructurales y funcionales de una de las toxinas más importantes de Legionella conducirán a futuros estudios con el objetivo de apuntar a esta proteína para usos terapéuticos", dice SagarBhogaraju.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio Europeo de Biología Molecular . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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