Aproximadamente una de cada ocho mujeres en los Estados Unidos desarrollará cáncer de seno en su vida. La gran mayoría de estos cánceres dependen de la hormona estrógeno para crecer. Los tumores de cáncer de seno con receptor de estrógeno positivo ER + con frecuencia se tratan con el medicamento tamoxifeno, que bloquea el efecto de la hormona sobre el tumor. Sin embargo, muchos tumores eventualmente se vuelven resistentes al tamoxifeno, lo que permite que el cáncer recurra o metastatice.
Ahora, un equipo de investigadores del Centro de Cáncer del Centro Médico de Diáconos Beth Israel BIDMC descubrió una relación inesperada entre los niveles del aminoácido leucina y el desarrollo de resistencia al tamoxifeno en el cáncer de mama ER +. Dirigido por Senthil K. Muthuswamy, PhD, los investigadores identificaron además una proteína clave que importa leucina en las células y modula la sensibilidad al tamoxifeno en las células ER + en el laboratorio. Los hallazgos, publicados hoy en la revista Naturaleza , revelar una nueva estrategia potencial para superar la resistencia a los medicamentos endocrinos en pacientes con cáncer de mama ER +.
"Los pacientes con cáncer de mama ER + que desarrollan cáncer endócrino-resistente y metastásico tienen una esperanza de vida muy pobre, generalmente menos de cinco años de supervivencia, porque tienen opciones de tratamiento limitadas disponibles", dijo Muthuswamy, quien es Director del Programa de Biología Celular ySubdirector de Investigación Traslacional en el Instituto de Investigación del Cáncer en BIDMC. "Nuestros hallazgos en el laboratorio demuestran que la disminución de los niveles de leucina suprime la proliferación de las células tumorales, mientras que el aumento de la leucina mejora. Además, los hallazgos abren la posibilidad de que una dieta baja en leucinapodría ser beneficioso para pacientes con cáncer de mama ER + ".
La leucina es uno de los 20 aminoácidos, los componentes básicos de todas las proteínas en nuestro cuerpo, y se encuentra entre los 9 aminoácidos esenciales que deben obtenerse a través de los alimentos. La carne de res, pollo, cerdo y pescado son fuentes ricas enleucina. Debido a que las células no pueden producir leucina por sí solas, Muthuswamy y sus colegas pudieron probar cómo la manipulación de los niveles de leucina en las células cultivadas en un plato afectaría el crecimiento de las células de cáncer de mama ER + derivadas de humanos. Los investigadores informaron que la disminución de los niveles de leucinasuprimió la división de las células ER + de cáncer de mama, mientras que un aumento de diez veces del aminoácido lo mejoró.
"Debido a que las proteínas animales tienen una mayor cantidad de leucina en comparación con las proteínas vegetales, este estudio comienza a identificar una estrategia de intervención dietética para ayudar a los pacientes con cáncer de mama ER +", dijo Muthuswamy. "Nuestra investigación no implica que las proteínas animales mejoren el crecimiento decélulas de cáncer de mama: solo que reducir los niveles de leucina puede ser beneficioso para pacientes diagnosticadas con cáncer de mama ER + ".
Sorprendentemente, los científicos también descubrieron que las células que fueron inducidas a volverse resistentes al tamoxifeno ganaron la capacidad de crecer a pesar de los bajos niveles de leucina. Investigaciones posteriores revelaron que una proteína en la superficie de las células, llamada SLC7A5, se requería para transportar leucina alcélula, está presente en niveles más altos en células resistentes al tamoxifeno.El aumento de los niveles de SLC7A5 permite que las células absorban más leucina y fue suficiente para hacer que las células de cáncer de mama sean resistentes al tamoxifeno e inhibir SL7A5 usando inhibidor químico fue suficiente para reducir los tumores ER + en ratones.Muthuswamy cree que la inhibición de SLC7A5 podría ser un enfoque terapéutico potencial en el tratamiento de los cánceres de seno ER +.
"Antes de esta investigación, no había razón para esperar que la biología del estrógeno tenga algo que ver con afectar los niveles intracelulares de leucina en las células", dijo el primer autor, Yasuhiro Saito, PhD, investigador del Departamento de Medicina y Patología deBIDMC: "Hemos descubierto una nueva área de biología del receptor de estrógenos, que conducirá a nuevas estrategias para ayudar a los pacientes con cáncer de mama resistente endocrino".
Aún así, el descubrimiento está de acuerdo con informes anteriores de que la disminución de la ingesta general de leucina puede conducir a una mejor salud metabólica, agregó Muthuswamy. Se sabe que la disminución de la cantidad de proteína total en la dieta mejora la salud metabólica y la longevidad en estudios con roedores.Los estudios en humanos y ratones demostraron que una dieta baja en leucina puede proporcionar beneficios similares. Si bien la restricción de proteínas puede dificultar el cumplimiento de los requerimientos diarios de nutrientes, una dieta compuesta de proteínas vegetales bajas en leucina puede ser una mejor alternativa para pacientes con ER +cáncer de mama.
En el seguimiento, el equipo de Muthuswamy está investigando si una dieta restringida en leucina puede prevenir el crecimiento o mejorar la respuesta a la terapia para las células de cáncer de mama ER + en ratones.
"Un estudio clínico controlado adecuadamente para evaluar el beneficio clínico de disminuir activamente la ingesta de leucina en la dieta durante el tratamiento para el cáncer de mama ER + será de gran valor porque un resultado positivo puede proporcionar una estrategia de intervención simple que nos puede ayudar a cuidar mejor a los pacientes con endocrina-sensible y resistente al cáncer de mama ", dijo Muthuswamy.
Además de Muthuswamy y Saito, los co-investigadores incluyen a John M. Asara de BIDMC; Lewyn Li, Augustin Luna, Chris Sander y Myles Brown del Instituto del Cáncer Dana-Farber; y Etienne Coyaud y Brian Raught del Centro de Cáncer Princess Margaret yUniversidad de Toronto.
El trabajo fue apoyado por fondos de los Institutos Nacionales de Salud NIH subvención 5P01CA120964, una beca posdoctoral a largo plazo LT000091 / 2014 del Programa de Ciencia de la Frontera Humana y fondos de investigación del gobierno de la prefectura de Yamagata y la Ciudad deTsuruoka, y la Fundación de Investigación del Cáncer de Mama.
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Materiales proporcionado por Centro Médico Beth Israel Deaconess . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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