Durante el desarrollo del cerebro, miles de millones de neuronas neuronales deben encontrar su ruta precisa en el cerebro para formar billones de circuitos neuronales que nos permitan disfrutar del bienestar cognitivo, sensorial y emocional. Para lograr esta notable precisión, las neuronas migratorias utilizan receptores de proteínas especialesque detectan el entorno que los rodea y guían el camino para que estas neuronas y sus largas extensiones se mantengan en el camino correcto y eviten giros defectuosos. Los defectos raros en estas proteínas de guía neuronal pueden provocar afecciones neurológicas graves como ataxia y epilepsia.
En un nuevo estudio publicado en Celda , los investigadores y colaboradores de la Universidad de Bar-Ilan informan sobre su descubrimiento del complejo mecanismo molecular que permite que el receptor de orientación "Robo" reaccione a las señales en su entorno, al tiempo que evita la actividad prematura que puede conducir a resultados nocivos.
Uno de los sistemas de señalización de proteínas más importantes que controla la guía neuronal consiste en el receptor de la superficie celular "Robo" y su señal de guía externa asociada "Slit". El déficit de cualquiera de estas proteínas produce defectos en la estructura y función del cerebro.Por ejemplo, su ausencia compromete la capacidad del cerebro para formar la conexión correcta a través del cuerpo calloso, que es la región donde las extensiones neuronales de los dos hemisferios cerebrales se cruzan para inervar lados opuestos del cuerpo, un atributo fundamental de las criaturas bilaterales.
"Slit y Robo están altamente conservados a lo largo de la evolución, y pueden identificarse en prácticamente todos los animales con un sistema nervioso, desde un nematodo de un milímetro de largo hasta los humanos, un aspecto que resalta su importancia", explica el profesor.Yarden Opatowsky, Director del Laboratorio de Biología Estructural de la Facultad de Ciencias de la Vida Mina y Everard Goodman de la Universidad Bar-Ilan, Israel. Utilizando la cristalografía de rayos X, Opatowsky, el estudiante graduado Reut Barak, y sus colegas y colaboradores determinaron varias estructuras atómicas.de Robo. "Nos tomó seis años obtener la estructura deseada, pero fue solo la primera fase de nuestra investigación", dice Opatowsky. Las estructuras indicaron muy bien cómo dos receptores Robo forman dímeros y cómo se pueden bloquear sus interfaces de dimerización."Esto llevó a la Dra. Julia Guez-Haddad, gerente de laboratorio, y al estudiante de posgrado Galit Yom-Tov a embarcarse en una serie de experimentos bioquímicos y funcionales para dar seguimiento a las hipótesis basadas en la estructura".
Un modelo integral para la activación de Robo
Desde su descubrimiento hace aproximadamente dos décadas, ha habido un gran progreso hacia la comprensión de la función Slit-Robo y las respuestas de desarrollo que desencadenan en el cerebro, así como fuera del sistema nervioso central. Sin embargo, los científicos todavía tienen un incompletocomprensión de cómo Slit activa a Robo y qué evita que Robo se active en ausencia de Slit. Después de las nuevas observaciones cristalográficas, el equipo de Opatowsky desarrolló un nuevo ensayo bioquímico que les permitió monitorear la dimerización de Robo cuando se expresaba en células cultivadas., corroboraron el modelo estructural para el autocontrol de Robo sobre su estado oligomérico y también mostraron que el mismo mecanismo existe en realidad en otros receptores estrechamente relacionados. ¿Pero el nuevo modelo es válido en un sistema biológico vivo real? Opatowsky explica: "Aquí tenemosadoptó un enfoque reduccionista al examinar el destino de un tipo específico de neurona. En el curso de la evolución, Robo y Slit se duplicaronSe produjo varias veces, un proceso que resultó en humanos y ratones que tenían cuatro genes Robo y tres rendijas, donde cada copia tiene sus propios atributos especiales, pero también mantiene considerables funciones redundantes.Pensamos que realizar nuestros experimentos en criaturas con un nivel tan alto de redundancia de Robo y Slit puede ser como jugar 'whack-a-mole' genético, donde eliminar una copia de Robo o Slit se compensará con la regulación positiva de otraCopiar.Afortunadamente para nosotros, el pequeño nematodo de C. elegans tiene solo un Robo y un Slit y se caracterizó previamente por la función Slit y Robo, lo que lo hace ideal para nuestros propósitos.La distancia evolutiva entre los humanos y C. elegans es de aproximadamente 500 millones de años, y, sin embargo, todos los experimentos que realizamos apuntan hacia un mecanismo molecular Robo similar ".
Robo es un objetivo de drogas atractivo
Cuando Robo y Slit no se expresan adecuadamente, están involucrados en la formación y progresión de diversas afecciones del desarrollo y crónicas, como la degeneración macular relacionada con la edad, la pérdida de masa ósea y las enfermedades renales. La participación de Slit y Robo en el cánceres de particular interés para los investigadores. Normalmente nuestras células dependen de señales externas para su crecimiento, diferenciación, migración y eventual eliminación. Estas señales externas activan los receptores celulares que transmiten las instrucciones correctas a la célula. En el cáncer, algunos receptores son "secuestrados"para impulsar la formación, progresión y metástasis del tumor. En la terapia personalizada contra el cáncer basada en el perfil genético del tumor del paciente, se usan medicamentos para bloquear estos receptores malintencionados, privando a las células cancerosas con instrucciones de señalización vitales y dirigiéndolas hacia la destrucción ". Slit and Robose expresan de manera aberrante en el cáncer y atacarlos durante mucho tiempo se considera un enfoque terapéutico prometedor para su incurabletipos de cáncer de páncreas, piel y mama ", dice Opatowsky."Sin embargo, actualmente no hay medicamentos dirigidos por Robo, y planteamos la hipótesis de que se debe a una comprensión estructural y mecanicista insuficiente de la activación y señalización de Robo. Nuestros descubrimientos proporcionan, por primera vez, la información necesaria para diseñar medicamentos efectivos dirigidos a receptores RoboEn particular, las estructuras cristalinas revelaron sitios moleculares en la superficie de Robo que, cuando están dirigidos por medicamentos diseñados, nos permitirán manipular la activación e inhibición de Robo en pacientes, proporcionando así nuevas posibilidades de tratamiento en la guerra contra el cáncer ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Universidad de Bar-Ilan . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :