La investigación colaborativa del Instituto Wistar y el Centro Oncológico Moffitt ha demostrado que las terapias dirigidas BRAF hacen que el melanoma resistente sea más sensible al ataque de las células T asesinas. Este resultado, publicado en línea en Investigación clínica del cáncer sugiere que la terapia adoptiva con células T puede beneficiar a los pacientes que se han vuelto resistentes a los inhibidores de BRAF.
Aproximadamente el 50% de los pacientes con melanoma portan una mutación en la proteína BRAF. La terapia dirigida con inhibidores de BRAF y la vía posterior es muy eficaz en estos pacientes, pero los beneficios a largo plazo son limitados debido al inicio de la resistencia a la terapia. Estudios anterioresdemostraron que los inhibidores de BRAF BRAFi afectan positivamente la respuesta inmune antitumoral mediada por células T, y un pequeño ensayo clínico reciente ha mostrado respuestas clínicas positivas en pacientes tratados con una combinación de BRAFi y terapia de células T adoptivas, o infusión de linfocitos infiltrantes de tumores aisladosdel mismo paciente y ampliado ex vivo.
"El enfoque combinatorio de BRAFi y la terapia celular adoptiva es muy prometedor, pero los mecanismos que median esta interacción no han sido aclarados", dijo Dmitry I. Gabrilovich, MD, Ph.D., Christopher M. Davis, profesor y líder del programa de laPrograma de inmunología, microambiente y metástasis en Wistar y coautor del estudio. "Más importante aún, no teníamos pruebas de que esta estrategia también beneficiaría a los pacientes que han desarrollado resistencia a la terapia BRAFi".
La investigación del Laboratorio Gabrilovich ha demostrado que los niveles elevados de una proteína llamada receptor de manosa-6-fosfato M6PR son importantes para los efectos antitumorales del tratamiento combinado con inmunoterapia y quimioterapia o radioterapia en diferentes modelos de cáncer en ratones.
"Preguntamos si BRAFi podría inducir la misma regulación positiva de M6PR y si este efecto podría aprovecharse para potenciar los efectos de la terapia de células T adoptivas en tumores resistentes a BRAFi, para los cuales las opciones clínicas aún son muy limitadas", dijo Amod Sarnaik,MD, miembro asociado del Departamento de Oncología Cutánea de Moffitt y coautor principal del estudio.
Es importante destacar que M6PR es un receptor de la granzima B, una sustancia producida por las células T CD8 + activadas, y media la ingesta de la carga tóxica liberada por estas células inmunitarias asesinas.
El equipo confirmó que la inhibición de BRAF induce una mayor expresión de M6PR en células de melanoma en cultivo. Es importante destacar que este efecto también se observó en células resistentes a BRAFi. Además, el aumento de la expresión de M6PR se correlacionó con una mayor ingesta de granzima B y una mayor sensibilidad del melanomacélulas a la actividad tóxica de los linfocitos que se infiltran en el tumor.
La relevancia traslacional de estas observaciones se evaluó en un ensayo clínico piloto en el que 16 pacientes con melanoma metastásico fueron tratados con vemurafenib BRAFi seguido de terapia adoptiva de células T con linfocitos infiltrantes del tumor. El tratamiento combinado fue bien tolerado y los investigadores observaron queBRAFi provocó un marcado aumento de M6PR en los tumores de los pacientes.
Este estudio sugiere que la terapia con células T adoptivas puede ser terapéuticamente útil para pacientes que experimentaron progresión tumoral con BRAFi.
Coautores: Coautores Cigdem Atay y Taekyoung Kwak, Sergio Lavilla-Alonso, Laxminarasimha Donthireddy, Vito W. Rebecca, Min Xiao, Jiufeng Tan, Gao Zhang y Meenhard Herlyn de Wistar; Allison Richards, Valerie Moberg,Shari Pilon-Thomas, Michael Schell y Jane L. Messina de Moffitt; Jeffrey S. Weber de Langone Health de la Universidad de Nueva York.
Trabajo apoyado por: Subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud NIH Melanoma SPORE P50CA168536, Melanoma SPORE P50CA174523, 5P01CA114046, 1U54CA224070, NCI-K23CA178083; subvención del departamento de defensa WX1XWH-16-1-0119 CA150619; subvenciones de investigación de Genentech., el Donald A. Adam Melanoma and Skin Cancer Center of Excellence en Moffitt Cancer Center; la Swim Across America Foundation, la Dr. Miriam and Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation, y Leo and Anne Albert American Cancer Society Foundation Research Scholar.Subvención. El apoyo principal para Wistar y Moffit fue proporcionado por las subvenciones de apoyo del centro de cáncer P30CA010815 y P30CA076292, respectivamente. Vemurafenib fue proporcionado por Genentech Inc. e IL-2 fue proporcionado por Prometheus Laboratories Inc.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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