Los científicos del Instituto de Diseño de Proteínas IPD de UW Medicine en Seattle han creado una nueva proteína que imita la acción de una proteína reguladora inmune clave, la interleucina 2 IL-2. La IL-2 es un potente medicamento contra el cáncer y un eficaztratamiento para la enfermedad autoinmune, pero sus efectos secundarios tóxicos han limitado su utilidad clínica.
En un artículo en la edición del 10 de enero de la revista Naturaleza , los investigadores informan que utilizan programas de computadora para diseñar una proteína que han demostrado en modelos animales que tienen la misma capacidad para estimular las células T que combaten el cáncer que la IL-2 natural, pero sin desencadenar efectos secundarios dañinos.
El logro abre nuevos enfoques para el diseño de terapias basadas en proteínas para el tratamiento del cáncer, enfermedades autoinmunes y otros trastornos, dijeron los investigadores.
La nueva proteína ha sido denominada Neo-2/15 porque, además de imitar el efecto de IL-2, la proteína también puede imitar el efecto de otra interleucina, IL-15, que se está estudiando como otra posible inmunoterapia contra el cáncer.
"Las personas han intentado durante 30 años alterar la IL-2 para que sea más segura y efectiva, pero debido a que las proteínas naturales tienden a no ser muy estables, esto ha resultado ser muy difícil de hacer", dijo un autor principal deel papel, Daniel-Adriano Silva, un bioquímico de IPD. "Neo-2/15 es muy pequeño y muy estable. Debido a que lo diseñamos desde cero, entendemos todas sus partes, y podemos continuar mejorando haciéndolo aún más establey activo "
"Neo-2/15 tiene propiedades terapéuticas que son al menos tan buenas o mejores que la IL-2 natural, pero fue diseñada computacionalmente para ser mucho menos tóxica", dijo otro autor principal, Umut Ulge, un medicamento internomédico y bioquímico de DPI.
IL-2 se ha utilizado como último tratamiento para pacientes con cáncer sin otras opciones terapéuticas. Para algunos pacientes con melanoma avanzado o carcinoma de células renales, IL-2 puede alcanzar tasas de curación de hasta un 7 por ciento. Su uso,sin embargo, es limitado porque se puede administrar de manera segura solo a los pacientes más saludables y solo en unidades de cuidados intensivos en centros médicos especializados.
IL-2 actúa sobre dos tipos de células inmunes al unirse a los receptores en la superficie de las células. El efecto que IL-2 tiene sobre el comportamiento de una célula depende en gran medida del número y la naturaleza de estas interacciones de los receptores. IL-2 naturalpuede activar células con receptores beta y gamma responsables de la actividad antitumoral, que es exactamente lo que el paciente desearía. Sin embargo, la IL-2 natural se une preferentemente a otro tipo de célula inmunitaria que tiene receptores alfa además de los receptores beta y gamma.Estas células causan efectos secundarios desastrosos como toxicidad severa e inmunosupresión. Hasta la fecha, todas las terapias aprobadas de IL-2 desafortunadamente causan la activación preferencial de estas células fuera del objetivo.
La nueva proteína, sin embargo, no se une preferentemente a las células dañinas. Esta nueva molécula permite la activación de las células que luchan contra el tumor en el objetivo sin activar preferentemente las células fuera del objetivo responsables de la toxicidad y la inmunosupresión.
El hallazgo muestra que diseñar proteínas desde cero puede conducir a moléculas bio-superiores con propiedades terapéuticas mejoradas y menores efectos secundarios para prácticamente cualquier molécula biológica cuya estructura se conozca o se pueda predecir, dijo el investigador principal y director del instituto, David Baker.profesor de bioquímica de la Facultad de Medicina de la UW e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
Para diseñar una proteína para combatir el cáncer que no causara estos efectos secundarios, los investigadores utilizaron un programa informático desarrollado en el laboratorio Baker llamado Rosetta. Utilizando Rosetta, los investigadores diseñaron su proteína para que tuviera superficies que se unieran y activaran IL-2 receptores beta y gamma, pero no el receptor alfa de IL-2, que es parte de las células dañinas.
Primero, los investigadores diseñaron proteínas compactas para servir como andamios para mantener los dos sitios de unión en la posición adecuada. Luego, optimizaron la secuencia de aminoácidos de los mejores andamios. Este esfuerzo resultó en una proteína compacta final que es completamente diferente de la IL natural2. En modelos de laboratorio y animales, se unió ávidamente al receptor beta y gamma de IL-2, activó células inmunes que combaten el cáncer y ralentizó el crecimiento tumoral. Debido a que la proteína diseñada no tenía un sitio de unión para el receptor alfa, las dosis efectivas de Neo-2/ 15 no causó efectos secundarios tóxicos.
Otros autores principales incluyen a Shawn Yu del IPD y Jamie Spangler del Departamento de Ingeniería Química y Biomolecular de la Universidad Johns Hopkins.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Ciencias de la Salud de Washington / Medicina de la Universidad de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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