Un estudio de la expresión génica en células de leucemia ha identificado una proteína de unión a ARN que juega un papel importante en el desarrollo del cáncer. La proteína normalmente está activa en el tejido fetal y se desactiva en adultos, pero se reactiva en algunas células cancerosasEste patrón de expresión lo convierte en un objetivo atractivo para los medicamentos contra el cáncer, ya que el bloqueo de su actividad es poco probable que cause efectos secundarios graves.
El nuevo estudio, publicado el 14 de marzo en el Revista de Investigación Clínica enfocado en una forma particularmente agresiva de leucemia linfoblástica aguda de células B B-ALL, el tipo más frecuente de leucemia en niños y adultos jóvenes. Un equipo dirigido por científicos de la UC Santa Cruz y la UCLA encontró un exceso deProteína de unión al ARN conocida como IGF2BP3 en las células cancerosas de este subconjunto de pacientes con B-ALL.
"Esta proteína, IFG2BP3, se ha correlacionado con muchos tipos de tumores malignos y con los peores pronósticos", dijo el coautor Jeremy Sanford, profesor asociado de biología molecular, celular y del desarrollo en la Universidad de California en Santa Cruz. "Lo que es emocionante de este estudioes que va más allá de la correlación y muestra causalidad, porque demostramos por primera vez que la expresión aberrante de esta proteína es suficiente para inducir patología ".
Los investigadores identificaron genes que están directamente regulados por esta proteína de unión a ARN, y muchos de ellos resultan ser oncogenes que ya han sido implicados en el cáncer. En particular, la proteína mejora la expresión de un oncogén bien caracterizado llamado MYC,que a su vez regula una gran cantidad de genes involucrados en la proliferación celular.
En comparación con otras proteínas involucradas en la regulación de la actividad génica, las proteínas de unión a ARN no se han estudiado bien. Cuando un gen se activa o "expresa", se hace una copia de ARN de la secuencia de ADN del gen, y el código genético transportado por esteEl "ARN mensajero" se traduce en una proteína que lleva a cabo alguna función celular. Muchos factores están involucrados en el control de qué genes se transcriben en el ARN mensajero y cuándo, pero las proteínas de unión al ARN interactúan con el ARN mensajero para regular la expresión génica después de que la transcripciónLos científicos apenas comienzan a desentrañar la complejidad de esta regulación postranscripcional de la expresión génica.
En el caso de IGF2BP3 y leucemia de células B, el efecto general de la proteína de unión a ARN es promover la proliferación de células B al cambiar la expresión de una gran cantidad de genes, dijo Sanford.
La leucemia comienza en las células madre "hematopoyéticas" en la médula ósea que dan lugar a todos los diferentes tipos de células sanguíneas maduras. Una variedad de alteraciones genéticas puede causar la proliferación de glóbulos blancos anormales y desplazar a las células sanguíneas normales.El colaborador de la UCLA, Dinesh Rao, estaba estudiando casos de LLA-B que implican reordenamientos cromosómicos del gen de la leucemia de linaje mixto MLL, que representa aproximadamente el 5 por ciento de los casos de LLA-B y se asocia con un mal pronóstico y un mayor riesgo de recaída temprana después detratamiento.
Después de que el laboratorio de Rao identificara IGF2BP3 como uno de los mejores genes desregulados en estos casos, comenzaron a trabajar con el laboratorio de Sanford para descubrir qué genes estaban siendo regulados directamente por IGF2BP3. Sanford y Rao han sido amigos desde que eran estudiantes universitarios, y Rao sabíaque el laboratorio de Sanford se encontraba entre los pocos que usaban una técnica que puede capturar moléculas de ARN unidas a una proteína particular. Llamada inmunoprecipitación de reticulación de resolución de nucleótidos individual iCLIP, la técnica permitió al laboratorio de Sanford identificar sitios de unión a IGF2BP3 en varios cientos de transcripciones de ARN en dos B-TODAS las líneas celulares. También mostraron que IGF2BP3 mejoraba la expresión de MYC y otros oncogenes en células madre hematopoyéticas.
Al estudiar sus efectos en ratones, los investigadores descubrieron que la sobreexpresión de IGF2BP3 en la médula ósea conduce a la proliferación de células madre hematopoyéticas y progenitores de células B, reproduciendo algunas características de la B-ALL reordenada por MLL.
"Comprender su mecanismo de acción es importante para pensar en terapias que podrían interferir con la acción de esta proteína en la enfermedad", dijo Sanford. "Una posibilidad es una terapia basada en ARN que podría secuestrar la proteína y evitar que se una aTranscripciones de ARN. Esa sería una forma de influir en la expresión de muchos genes implicados en la proliferación de células cancerosas ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Santa Cruz . Original escrito por Tim Stephens. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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