Una nueva estrategia para diseñar fusiones de proteínas, para hacer medicamentos específicos dirigidos a células sin efectos secundarios, podría permitir una clase más segura y más potente de medicamentos proteicos. Un equipo del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada diseñó una mejor variante deel fármaco ampliamente utilizado eritropoyetina EPO, que muestra cómo el diseño racional puede mejorar la eficacia y la seguridad in vivo de la terapéutica de proteínas, reducir los posibles efectos secundarios y también acelerar el desarrollo de nuevos fármacos. Los hallazgos se publicaron en línea el 25 de abril en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias diario
"Nuestro concepto es completamente general", dijo Pamela Silver, Ph.D., la autora correspondiente del estudio, quien es miembro de la facultad principal del Instituto Wyss, Eliot T. y Onie H. Adams, Profesora de Bioquímica y Biología de Sistemas en HarvardMedical School HMS, y uno de los fundadores del Departamento de Biología de Sistemas de HMS. "Podemos reducir la toxicidad de los fármacos proteicos aprobados, y también podemos rehabilitar los fármacos de fusión de proteínas que hasta ahora han fallado en ensayos clínicos debido a un lado inaceptableefectos "
Al igual que muchos medicamentos, la terapéutica de proteínas puede causar efectos secundarios no deseados. Tal ha sido el caso de la eritropoyetina EPO, una hormona natural secretada por los riñones para aumentar la producción de glóbulos rojos, cuyas variantes sintetizadas en laboratorio se han utilizado ampliamente paratratar la anemia derivada de enfermedad renal o quimioterapia.
Sin embargo, EPO no solo activa la producción de glóbulos rojos, sino que también puede causar complicaciones peligrosas, como la coagulación de la sangre y el aumento de los vasos sanguíneos. Como resultado, los pacientes tratados con EPO a menudo sufren mayores tasas de ataque cardíaco, accidente cerebrovascular y aceleraciónPor lo tanto, la FDA ha emitido su advertencia más estricta, una etiqueta de recuadro negro que informa sobre los riesgos graves asociados con el medicamento, para el uso de medicamentos EPO. Para combatir este problema, el equipo de Wyss diseñó racionalmente un sistema más efectivo-parte molécula de droga.
"En comparación con los medicamentos de EPO disponibles actualmente, nuestra molécula está diseñada para evitar que EPO se una y active células que promueven efectos secundarios como la coagulación de la sangre o el crecimiento de tumores", dijo Jeffrey Way, Ph.D., Científico Senior del Instituto Wyssy el autor principal del estudio: "Este enfoque de EPO dirigido a células demuestra una nueva base teórica para el diseño racional de fármacos de fusión de proteínas modificadas".
Primero, el equipo modificó genéticamente la proteína EPO, reduciendo su capacidad de unirse a los receptores celulares. Luego, utilizando una cadena de aminoácidos como un conector flexible, unieron la EPO mutada a un fragmento de anticuerpo específico. El fragmento de anticuerpo se seleccionó porquese une de manera única a las membranas celulares de los precursores de glóbulos rojos mientras evita otros tipos de células sanguíneas que controlan la coagulación y el crecimiento de los vasos.
Cuando las moléculas de proteína de fusión del equipo se entregaron a los ratones, los fragmentos de anticuerpos se dirigieron hacia las membranas de los precursores de los glóbulos rojos y se unieron a ellas, arrastrando las moléculas de EPO en el otro extremo de sus conectores. Muy cerca de la superficie delcélulas, una alta concentración de EPO atado rebotó hasta que finalmente se ubicaron en los receptores de las células. De esta forma, se evitaron los efectos secundarios y solo se aumentó la producción de glóbulos rojos.
"Nuestra estrategia de diseño racional es única en comparación con los enfoques actuales de la industria", dijo el primer autor del estudio, Devin Burrill, Ph.D., quien es becario postdoctoral del Premio Nacional al Servicio de Investigación de los Institutos Nacionales de Salud NIH en elInstituto Wyss. "Nuestro objetivo es utilizar nuestro método para avanzar en el diseño predictivo de medicamentos y minimizar el tiempo entre el concepto de medicamentos y la comercialización".
"Los principios de la biología sintética influyeron en nuestros esfuerzos", dijo el miembro de la Facultad Core de Wyss James Collins, Ph.D., coautor del estudio, quien es Profesor Termeer de Ingeniería Médica y Ciencia y Profesor de Ingeniería Biológica en MassachusettsDepartamento de Ingeniería Biológica del Instituto de Tecnología MIT ". En el desarrollo de medicamentos, el enfoque generalmente está en aumentar la fuerza de la interacción con un objetivo farmacológico, pero aquí encontramos que debilitar una interacción era útil. Esto ilustra cómo necesitamosadoptar enfoques alternativos, no tradicionales, si queremos construir terapias complejas de múltiples partes ".
El enfoque específico dirigido a las células podría aplicarse de manera bastante amplia. El equipo de Wyss ha presentado no solo un diseño novedoso de su "EPO dirigida", sino también "interferón alfa dirigido", un medicamento contra el cáncer que de otro modo puede causar efectos secundarios, incluyendosíntomas similares a la gripe, fluctuaciones del estado de ánimo y depresión.
"Este es otro gran ejemplo de cómo usar un enfoque de ingeniería sintético 'de abajo hacia arriba' y aprovechar el poder del diseño biológico, esta vez en la escala de moléculas individuales que interactúan en las membranas celulares, puede conducir a tecnologías innovadoras para la medicinaque superan las limitaciones que frenan los enfoques más convencionales ", dijo el Director Fundador del Instituto Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D., quien también es el Profesor Judah Folkman de Biología Vascular en la Escuela de Medicina de Harvard y el Programa de Biología Vascular en el Boston Children's Hospital yProfesor de Bioingeniería en la Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard.
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Materiales proporcionado por Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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