Un equipo de investigación, dirigido por investigadores del Centro Integral del Cáncer Georgetown Lombardi, detalla cómo un proceso natural y dramático, los cambios en las glándulas mamarias para acomodar la lactancia materna, utiliza un proceso molecular que se cree que contribuye a la supervivencia de las células mamarias premalignas.
Su estudio con ratones, publicado en línea en Descubrimiento de muerte celular , muestra que un interruptor crítico que funciona durante los descansos en la lactancia controla si las células mamarias que habían estado suministrando leche sobrevivirán o morirán. La ruta pro-supervivencia puede ser un ejemplo de una ruta normal que puede ser cooptada porLas células cancerosas, incluidas las que podrían convertirse en cáncer de mama, dicen los investigadores.
Si es así, los hallazgos pueden proporcionar una estrategia para bloquear una parte de la vía que contribuye al cáncer, dice la autora principal del estudio, Anni Wärri, PhD, profesora adjunta en el Centro Médico de la Universidad de Georgetown y la Universidad de Turku en Finlandia.
"El estudio, por primera vez, identifica el interruptor molecular, la respuesta de proteína desplegada UPR, que activa la autofagia, que controla el destino de las células mamarias productoras de leche", dice.
El hecho de que la autofagia, una función común de mantenimiento celular, se usa para mantener las células sobrevivientes o para marcarlas para la destrucción es importante en la investigación del cáncer, porque la función pro-supervivencia de la autofagia se ha visto como clave en una serie dediferentes tipos de tumores. Los investigadores realizaron este estudio porque el papel de la autofagia tanto en el cáncer de mama como en la fisiología normal de la glándula mamaria no se había establecido.
"No se sabía cómo se regulaba esta transición crítica entre la supervivencia o la muerte de las células ductales. Estudios anteriores se habían centrado en una vía diferente: la apoptosis, una forma diferente de muerte celular. Mostramos que la vía de la apoptosis es independiente de la UPR/ cambio automático, aunque los procesos claramente funcionan juntos ", dice el investigador principal del estudio, Robert Clarke, PhD, DSc, codirector del Programa de Cáncer de Mama en Georgetown Lombardi y Decano de Investigación en el Centro Médico de la Universidad de Georgetown
El estudio usó ratones para estudiar dos fases de remodelación mamaria después de la lactancia, un proceso conocido como involución. "Debido a que la involución ocurre de la misma manera en todos los mamíferos, lo que se encuentra en los ratones refleja de cerca la fisiología del seno femenino", dice..
Clarke agrega que este estudio, de ninguna manera, sugiere que la lactancia materna prepara a una madre para desarrollar cáncer. "La lactancia materna se ha asociado claramente con un riesgo reducido de cáncer de mama. Esto podría deberse a que, una vez que se completa la lactancia, la programación pro-muerte tomasobre, que puede matar células anormales "
Los dos estados de involución que los investigadores estudiaron ocurren durante la lactancia y el destete, encontraron que las células mamarias controlan esta remodelación de maneras opuestas.
Durante la lactancia, las células mamarias utilizan una estrategia pro-supervivencia para mantener la lactancia ductal durante pausas cortas en el ordeño. Esta fase se llama involución "reversible" porque mantiene las células productoras de leche para permitir que la leche se vuelva a sintetizar una vez que un cachorro vuelve a succionar.Pero cuando las crías son destetadas del seno, las células activan un interruptor a favor de la muerte para devolver el tejido mamario a su estado "normal" de no lactancia a través de la involución "irreversible".
Antes de este estudio, los investigadores no sabían cómo está en juego la autofagia durante la involución y cómo es diferente en la fase de involución reversible versus irreversible.
Los investigadores descubrieron que una acumulación en la proteína de la leche en los conductos desencadena el UPR, un proceso celular natural, que reconoce que se ha generado demasiada proteína. El UPR luego activa la función pro-supervivencia de la autofagia, que ayuda a mantener la viabilidad decélulas ductales productoras de leche. Cuando las crías comienzan a beber de nuevo, se reanuda la lactancia y la UPR / autofagia se baja a su nivel de referencia.
Sin embargo, una acumulación considerable de proteínas de la leche en los conductos, que ocurre cuando las crías de ratón son destetadas de la mama, crea un profundo estrés celular que conduce a la autofagia en señalización pro-muerte, acompañado de un aumento de la apoptosis, lo que en conjunto conduce ainvolución irreversible.
Wärri dice que son las señales de supervivencia pro etapa de reversibilidad que pueden estar sosteniendo células premalignas.
"Es comprensible que se puedan desarrollar células anormales en el tejido mamario, porque la glándula mamaria sufre muchos cambios durante la vida útil. El sistema ductal mamario se parece a un árbol. Desde la pubertad, cada ciclo menstrual hace que el árbol crezca un poco, perosiempre parece un árbol sin hojas en invierno ", dice ella.
"Pero el árbol produce hojas, como si fuera verano, cuando una mujer queda embarazada y luego comienza a amamantar. Las células en los conductos se diferencian para producir leche. Durante breves descansos en la lactancia, las 'hojas' se encogen un poco, pero luego florece nuevamente cuando se reanuda la alimentación. Después del destete, el árbol vuelve a su estado latente e invernal ", dice Wärri." Este estado constante de flujo puede contribuir a la acumulación de algunas células anormales ".
El cáncer puede aparecer cuando la autofagia ayuda a las células anormales a sobrevivir, dice ella.
Para comprender los mecanismos en juego, los investigadores utilizaron un modelo de ratón deficiente en genes de autofagia y estudios de intervención farmacológica en ratones de tipo salvaje para inhibir con cloroquina y estimular con tunicamicina la autofagia. La cloroquina es un fármaco actualmente en estudio endos ensayos clínicos destinados a prevenir la propagación del carcinoma ductal in situ DCIS. El DCIS es una colección de células precancerosas en el conducto y la mayoría de los DCIS no se vuelven invasivos.
Descubrieron que la cloroquina, un medicamento comúnmente utilizado para prevenir y tratar la malaria, inhibe la autofagia durante la involución. Esa acción permite que continúe la apoptosis, empujando a la mama a volver a su estado normal, sin lactancia. Este hallazgo brinda apoyo para la clínicaClarke dice que los ensayos que prueban el uso de cloroquina para mantener el DCIS bajo control en mujeres diagnosticadas con DCIS. Los resultados con el modelo de ratón deficiente en genes de autofagia fueron similares: la involución se mejoró y avanzó. Por el contrario, la estimulación de autofagia dio resultados opuestos: las células productoras de leche se mantuvierone involución se retrasó.
Los investigadores dicen que su estudio también podría tener una importante implicación para la salud pública. Los hallazgos ayudan a explicar por qué algunas mujeres en países del África subsahariana que toman cloroquina para la malaria pueden tener problemas para amamantar, explica Clarke. "Si, como creemos, la cloroquina podríaLlevar la lactancia a un final temprano, podemos proporcionar terapias alternativas a corto plazo que permitan la lactancia materna cuando sea necesario. Además, la estrategia opuesta, un uso a corto plazo de drogas estimulantes de la autofagia, podría ayudar a las mujeres con dificultades en la producción de leche oirregularidades en enfermería "
"El vínculo entre la remodelación mamaria y el cáncer de mama es un gran enigma, y tenemos una nueva pieza importante para agregar a la imagen emergente", dice Wärri.
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Materiales proporcionados por Centro médico de la Universidad de Georgetown . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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