Las mutaciones genéticas en una forma de cáncer de pulmón de células no pequeñas CPNM pueden impulsar la formación de tumores al difuminar la percepción de las células de las señales clave de crecimiento, según un nuevo estudio de laboratorio publicado el 31 de agosto de 2018 en ciencia . La investigación, dirigida por investigadores de la Universidad de California en San Francisco, podría tener implicaciones importantes para comprender y, en última instancia, enfocarse en los mecanismos defectuosos subyacentes a muchos cánceres humanos
Las células sanas dependen de la ruta central de señalización de crecimiento Ras / Erk también conocida como la ruta Ras / MAPK para interpretar señales externas sobre cómo y cuándo crecer, dividirse y migrar, pero los defectos en la forma en que se comunican estos mensajes pueden causarLas células crecen sin control e invaden agresivamente otras partes del cuerpo. Dichas mutaciones se encuentran en la mayoría de los cánceres humanos, lo que hace que los tratamientos para los defectos de Ras / Erk sean un "santo grial" de la investigación del cáncer.
Décadas de estudio han llevado a los científicos a creer que los cánceres provocados por Ras / Erk ocurren cuando las mutaciones causan que uno o más componentes de la vía se atasquen en un estado de crecimiento favorable. Los investigadores han trabajado para desarrollar tratamientos dirigidos que accionen estos interruptores rotosretroceder, pero hasta ahora la mayoría no ha logrado pasar por los ensayos clínicos. Ahora, utilizando una técnica de alto rendimiento desarrollada en UCSF que permite a los científicos tomar el control de la señalización de Ras / Erk usando pulsos de luz, y luego leer rápidamente el genómico resultanteactividad, los investigadores han hecho un descubrimiento sorprendente sobre esta vía ampliamente estudiada.
La optogenética, en la que las proteínas sensibles a la luz se modifican genéticamente en las células para que respondan a los pulsos de luz, ha sido una técnica de laboratorio transformadora en neurociencia, permitiendo a los investigadores controlar y estudiar los patrones de actividad eléctrica dentro de las redes de neuronascon una precisión exquisita. Al utilizar el mismo enfoque para explorar patrones de comunicación química dentro de las células individuales, la nueva investigación ha revelado que algunas mutaciones Ras / Erk pueden desencadenar cáncer al alterar el tiempo, en lugar de la intensidad, de las señales de crecimiento celular.El estudio también muestra que este desenfoque del tiempo de la señal puede explicar por qué algunos medicamentos dirigidos diseñados para apagar la señalización defectuosa de Ras / Erk pueden activar paradójicamente la vía en lugar de aumentar el riesgo de formación de nuevos tumores.
"Esta nueva técnica es como un instrumento de diagnóstico que conectamos a una célula enferma, que nos permite estimular e interrogar a la célula con muchos estímulos basados en la luz para ver cómo responde", dijo el biólogo sintético UCSF Wendell Lim, PhD,uno de los autores principales del estudio: "Utilizando este enfoque, pudimos identificar células cancerosas que tienen ciertos defectos en la forma en que procesan las señales, comportamientos que conducen a la proliferación celular en respuesta a señales que normalmente son filtradas por los circuitos celulares".
El oncólogo médico y biólogo del cáncer de la UCSF, Trever Bivona, MD, PhD, y el biólogo molecular de Princeton, Jared Toettcher, PhD, ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Lim, fueron coautores del nuevo estudio. El autor principal del estudio fue Lukasz Bugaj,Doctorado, de la Universidad de Pensilvania, también anteriormente investigador postdoctoral en el laboratorio de Lim.
La optogenética revela la corrupción de la señalización del crecimiento celular por mutaciones, medicamentos
La ruta Ras / Erk es compleja, pero en su núcleo hay una cascada de cuatro proteínas: Ras, Raf, Mek y Erk que se activan entre sí como una cadena de fichas de dominó que caen en respuesta a las señales de crecimiento desde el exterior.Ras. Se sienta en la membrana celular y recibe las señales entrantes, luego las pasa a Raf y Mek, que las procesan y amplifican, hasta que finalmente Erk también llamado MAP Kinase o MAPK transporta la señal al núcleo celular, donde puedeactivar los programas genéticos apropiados.
Anteriormente, los investigadores tenían poca comprensión de cómo el momento de las señales de crecimiento afectaba el comportamiento de las células. Para abordar esta pregunta, la nueva investigación utilizó una nueva herramienta optogenética desarrollada por Toettcher como un post-doc en el laboratorio de Lim.Esta herramienta, OptoSOS, se puede diseñar en células para activar la actividad Ras en respuesta a pulsos de luz sincronizados con precisión.
Para rastrear las respuestas de las células a diferentes patrones de activación de Ras, los investigadores diseñaron el sistema OptoSOS en múltiples líneas de células sanas y cancerosas, y colocaron diferentes grupos de estas células en una serie de pequeños pozos en una placa de laboratorio. Al iluminar estoplato con un dispositivo especialmente diseñado, denominado optoPlate, el equipo pudo estimular rápidamente cientos de diferentes grupos experimentales de células con una variedad de patrones de prueba y simultáneamente leer sus respuestas bajo un microscopio.
Estas técnicas revelaron que las células sanas responden selectivamente a las señales de crecimiento de larga duración, al tiempo que ignoran las señales que parpadean, presumiblemente considerándolas como "ruido" irrelevante. En contraste, los investigadores encontraron que ciertos pulmones de células no pequeñasLas líneas celulares de cáncer CPNM parecen malinterpretar estas señales ruidosas intermitentes como señales más fuertes y sostenidas, lo que desencadena un crecimiento excesivo y la formación de tumores.
"Los biólogos del cáncer esperan que las mutaciones oncogénicas activen un camino a un nivel constante y alto", dijo Toettcher. "Nuestro trabajo muestra que hay una segunda opción, donde las células mutantes aún pueden detectar entradas externas pero alteran la dinámica de su respuesta"
Esta lectura errónea de señales parece ocurrir debido a un tipo específico de mutación en la proteína B-Raf corrompe el tiempo de las señales de crecimiento entrantes, descubrieron los investigadores, causando que pulsos cortos de activación Ras reverberen por más tiempo dentro de una célula afectada -similar a cómo el pedal "sustain" en un piano hace que las notas individuales se dibujen y se desenfoquen juntas.
Cuando los investigadores activaron Ras en células sanas con un breve pulso de estimulación con OptoSOS, Erk se encendía y apagaba solo con un retraso de aproximadamente dos minutos. Por el contrario, en las células mutantes B-Raf, la actividad de Erk tardó 20 minutospara disiparse después de la estimulación con OptoSOS, y otros experimentos demostraron que esto resultó en la activación de programas genéticos posteriores asociados con el crecimiento y la proliferación celular.
Los investigadores también mostraron que algunos medicamentos dirigidos contra el cáncer que están destinados a cerrar los componentes hiperactivos de la vía de señalización Ras / Erk pueden difuminar la fidelidad de la señalización de manera muy similar a las mutaciones B-Raf. Específicamente, encontraron que vemurafenib y SB590885 -parte de una clase de medicamentos llamados inhibidores de B-Raf que activan la paradoja, redujeron significativamente el tiempo que tardó la actividad de Ras / Erk en apagarse después de la estimulación con OptoSOS, lo que podría ayudar a los investigadores a comprender el riesgo conocido de estos medicamentos de desencadenar la formación de nuevos tumores en pacientes.
"Esta investigación nos enseña sobre una dimensión previamente subestimada de la señalización oncogénica y sugiere que el momento de la señalización del crecimiento podría desempeñar un papel importante en una variedad más amplia de cánceres humanos", dijo Bivona. "Puede haber futuras oportunidades de diagnóstico y terapéuticas queaprovechar la capacidad de detectar aspectos de la corrupción de la señal en un nivel funcional que no son evidentes simplemente secuenciando el genoma del cáncer con los enfoques descriptivos que actualmente son estándar en el campo ".
Lim agregó: "Ahora podemos usar herramientas interrogativas como la optogenética para lograr una comprensión mucho más cuantitativa y sistemática de cómo funcionan los circuitos celulares y cómo se rompen. Este enfoque puede ayudarnos a descubrir qué funciona mal en muchas enfermedades relacionadas con el mal funcionamientocircuitos de toma de decisiones en las células, que van desde el cáncer hasta la autoinmunidad ".
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Materiales proporcionados por Universidad de California - San Francisco . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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