TRAIL, un miembro de la familia de ligandos TNF, causa apoptosis dependiente de caspasa a través de la activación de sus receptores, el receptor de muerte 4 y DR5.
ONC201 se identificó originalmente como una molécula pequeña que inhibe tanto Akt como ERK, lo que da como resultado la desfosforilación de Foxo3a y, por lo tanto, induce la transcripción de TRAIL.
Recientemente, dos grupos independientes, Wafik El Deiry en Fox Chase y Michael Andreeff en MD Anderson, informaron que ONC201 induce la muerte celular a través de mecanismos de estrés celular, independientemente de la transcripción de TRAIL. El análisis de perfiles de expresión genética reveló que ONC201 induce el retículo endoplásmico REestrés o genes relacionados con la respuesta al estrés integrada, como el factor de transcripción activador 4 ATF4 y la proteína homóloga C / EBP CHOP.
Los investigadores del grupo del Dr. Lipkowitz en el Centro de Investigación del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer observaron que el ONC201 mata las células del cáncer de mama a través de un mecanismo independiente de TRAIL. Las imágenes de células vivas con lapso de tiempo revelaron que el ONC201 induce el hinchamiento de la membrana celular seguido de la ruptura, distinta de la morfología de las células que sufren apoptosis. Descubrieron que ONC201 inhibe la respiración mitocondrial e induce daño estructural mitocondrial. Además, encontraron que ONC201 reduce el número de copias de ADN mitocondrial. Es importante destacar que las células dependientes de la glucólisis, como las células cancerosas con deficiencia de fumarato hidratasa y múltiplesLas líneas celulares cancerosas con cantidades reducidas de ADN mitocondrial eran resistentes a ONC201. ONC201 indujo ATF4 y CHOP en células de cáncer de mama, y la respuesta al estrés fue parcialmente dependiente de los efectos mitocondriales de ONC201.
"Nuestro trabajo identifica un mecanismo novedoso de citotoxicidad de ONC201 que se basa en la alteración de la función mitocondrial, lo que conduce al agotamiento de ATP y la muerte celular en las células cancerosas que dependen de la respiración mitocondrial. Nuestro estudio también sugiere que las células cancerosas que dependen dela glucólisis será resistente a ONC201 "Dr. Stanley Lipkowitz, Jefe, Subdivisión de Malignidades de la Mujer, NCI.
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