Muchas enfermedades hepáticas agudas y crónicas, incluida la hepatitis alcohólica, son el resultado de la muerte celular apoptótica programada mediada por la enzima caspasa. Los inhibidores de la caspasa tienen potencial terapéutico para tratar y prevenir la lesión hepática mediada por apoptosis, y algunas se encuentran actualmente en ensayos clínicos.Sin embargo, un nuevo estudio publicado en Revista estadounidense de patología plantea serios problemas de seguridad con respecto al uso clínico de inhibidores de caspasa al demostrar la aparición de lesión de células hepáticas necrótica de aparición tardía, no dependiente de caspasa.
"Nuestros datos sugieren que se debe tener cuidado al tratar la muerte celular apoptótica solo con inhibidores de caspasa, ya que, a pesar de su eficacia para prevenir la apoptosis, estos inhibidores pueden desencadenar la muerte celular necrótica", señaló Wen-Xing Ding, PhD, profesor adjunto del departamentode Farmacología, Toxicología y Terapéutica del Centro Médico de la Universidad de Kansas Kansas City. "La falta de protección contra la lesión hepática inducida por endotoxinas genera preocupaciones sobre el uso clínico de los inhibidores de caspasa".
La salud y la lesión del hígado dependen de una interacción compleja entre los procesos fisiológicos que afectan la supervivencia y la muerte celular. "Una célula del hígado puede morir de muchas formas diferentes, pero la apoptosis dependiente de caspasa y la necrosis independiente de caspasa son las vías predominantes de muerte celular que contribuyen alesión hepática ", explicó el Dr. Ding.
Los investigadores investigaron la muerte celular inducida por endotoxina y factor de necrosis tumoral TNF -α en hepatocitos cultivados y en hígados de ratón, similar a ciertas hepatitis humanas agudas e insuficiencia hepática. La muerte celular apoptótica se asocia con muchas enfermedades hepáticas humanas como la hepatitis alcohólicay esteatohepatitis no alcohólica NASH. En este estudio, los investigadores encontraron que bloquear la apoptosis puede desencadenar una muerte celular necrótica alternativa.
La muerte celular apoptótica fue causada por TNF-α / actinomicina D ActD después de 24 horas en hepatocitos de ratón de cultivo primario. La adición del inhibidor de caspasa ZVAD bloqueó la muerte celular apoptótica temprana, pero reveló la presencia de muerte celular necrótica a las 48 horas. Los investigadores tambiénencontraron que la necrosis inducida por TNF-ZVAD no se debía a la autofagia. Más importante aún, los investigadores también confirmaron estos hallazgos de cultivo celular en un modelo de ratón con daño hepático inducido por endotoxina. Aunque el bloqueo de la caspasa protegió contra el daño hepático inducido por endotoxina en un momento tempranoseis horas, esta protección se perdió después de 24 horas debido al cambio de la apoptosis de las células hepáticas a la necrosis.
Según el Dr. Ding, "todavía no conocemos el mecanismo subyacente a la necrosis hepática inducida por el inhibidor de caspasa. Sin embargo, nuestros hallazgos plantearon preocupaciones sobre la seguridad de los ensayos clínicos en curso que utilizan inhibidores de caspasa".
Este estudio proporciona información importante sobre la interrelación de diferentes tipos de muerte celular: apoptosis, necrosis y autofagia. La apoptosis se refiere a la muerte de células apoptóticas que aún mantienen la integridad relativa de la membrana celular sin inflamación en condiciones fisiológicas y patológicas. Apoptosisa menudo ocurre durante el crecimiento o desarrollo de un organismo. La necrosis se refiere a la muerte celular de las células necróticas caracterizada por la ruptura de las membranas plasmáticas y la liberación de contenidos intracelulares, que están asociados con la inflamación. La necrosis a menudo ocurre en condiciones severas, lesiones graves en los tejidos o sangre de órganosinsuficiencia de suministro. La autofagia es una vía de degradación lisosomal conservada que regula la homeostasis de proteínas y orgánulos en los hepatocitos y desempeña un papel fundamental en la fisiología hepática normal y las enfermedades hepáticas. Sin embargo, en determinadas condiciones, la autofagia activada excesiva también puede causar la muerte celular.
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Materiales proporcionados por Ciencias de la salud de Elsevier . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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