El glioblastoma GBM es la forma más común y agresiva de cáncer cerebral. La respuesta al tratamiento estándar de atención es deficiente, con una tasa de supervivencia de dos años de solo el 15 por ciento. La investigación está comenzando a proporcionar una mejor comprensión delprocesa las diferencias subyacentes de célula a célula dentro de los tumores GBM, un hallazgo crucial porque estas diferencias contribuyen a la resistencia al tratamiento.
El objetivo final es identificar qué vías pueden ser dirigidas para bloquear la progresión del glioma.
Para este fin, un equipo multiinstitucional dirigido por el Profesor Roel Verhaak, Ph.D., del Laboratorio Jackson JAX y Ana C. deCarvalho, Ph.D., Profesor Asistente del Tumor Cerebral Hermelin del Sistema de Salud Henry Ford.El Centro de Detroit, MI, rastreó las alteraciones genómicas detectadas en muestras de pacientes durante la evolución de las células tumorales en cultivo, en modelos de ratones con xenoinjerto derivado del paciente PDX de los cultivos, así como antes y después del tratamiento en pacientes. Genética de la naturaleza , el equipo informa que la progresión del tumor a menudo fue impulsada por genes promotores del cáncer, conocidos como oncogenes, en fragmentos extracromosómicos de ADN.
Los análisis detallados de las células tumorales del paciente al cultivo y al ratón revelaron que, en su mayor parte, las células retuvieron las mismas lesiones genómicas. Esta es una buena noticia en general, ya que indica que los ratones PDX pueden proporcionar un experimento experimental relativamente preciso y efectivoplataforma para GBM. La advertencia principal fue el hallazgo de que, en algunos casos, el número de copias de oncogenes difería entre los tumores y los cultivos y las muestras de ratón PDX derivadas de ellos. Si un oncogen aumenta, o amplifica, eso puede causar y mantenercáncer, por lo que las diferencias en la amplificación genética pueden ser muy importantes.
¿Pero por qué cambiaron los niveles de amplificación de oncogenes? Lo que los investigadores encontraron fue que las diferencias fueron causadas por oncogenes que no formaban parte de las secuencias cromosómicas como de costumbre. En cambio, estaban en fragmentos circulares de ADN separados, conocidos como extracromosómicos ec ADN. Estas piezas de ADN no se encuentran en las células normales y causan aumentos importantes en la expresión de oncogenes. Una investigación más detallada mostró que muchos casos de amplificación de oncogenes encontrados en los tumores de glioma involucraban elementos de ecDNA.
"La ventaja selectiva conferida a las células tumorales por la regulación del número de copias de oncogenes en el ADNc no se ha abordado suficientemente en la interpretación de los resultados en el laboratorio o en ensayos clínicos. Uso de los modelos derivados de pacientes GBM que llevan amplificación de ADNc de los oncogenes más frecuentes, estamos desarrollando y probando nuevas terapias combinadas específicas para cada tumor único ", dice deCarvalho.
los elementos de ecDNA se observaron por primera vez directamente bajo microscopios en células cancerosas hace más de 50 años, pero aún se desconoce cómo surgen en primer lugar. Las limitaciones tecnológicas han impedido los estudios de ecDNA en detalle, a pesar de una publicación reciente en Nature que sugiere su presenciaen casi la mitad de los cánceres. De hecho, su papel en la enfermedad no se ha estudiado ampliamente, pero es un tema importante. A diferencia del ADN cromosómico, el ADNc se hereda de manera inconsistente a medida que crece un tumor. Es decir, cuando una célula cancerosa se divide, el ADNlos cromosomas casi siempre se duplican con precisión y permanecen igual en las células hijas. Pero la herencia de ADNc parece ser mucho más aleatoria. A veces ambas células hijas heredan el ADNc, pero a veces todo o la mayor parte terminará en una célula y no en la otra.
"El proceso crea rápidamente diferencias importantes entre las células dentro del mismo tumor y ayuda a acelerar la evolución del cáncer", dice Verhaak. "Proporciona a las células más formas de evadir el estrés. Por lo tanto, hay una mayor probabilidad de que enal menos algunas de las células sobrevivirán al estrés severo, como el estrés causado por una quimioterapia o radiación ".
Una razón por la que se ha ignorado relativamente el ecDNA es que es difícil de detectar utilizando métodos de secuenciación estándar, que no lo detectan con precisión ni lo separan del ADN cromosómico. Pero ahora está atrayendo más atención, y el trabajo en el futuro probablemente ayudará a explicar por quécánceres como GBM son difíciles de tratar y evolucionan la resistencia a la terapia tan rápidamente.
"Creemos que apuntar a ecDNA tiene un enorme potencial para el desarrollo de nuevos tratamientos contra el cáncer", dice Verhaak. "Ahora estamos trabajando para desarrollar protocolos basados en secuenciación para identificar ecDNA de manera más eficiente. El objetivo más importante es aprender cómo y por qué elementos de ecDNAforma. Si podemos bloquear esos mecanismos, tendremos una manera de prevenir la evolución, y tal vez incluso la formación, de muchos tipos de cáncer ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Sistema de salud Henry Ford . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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