Las células tumorales raras con aspecto de madre desempeñan un papel fundamental en la propagación del cáncer de mama, pero una vulnerabilidad en la vía que las impulsa ofrece una estrategia para atacar estas células usando medicamentos existentes antes de que ocurra la enfermedad metastásica, informa la Escuela de San Diego de la Universidad de Californiade investigadores del Centro de Medicina y Cáncer Moores.
En los resultados, publicados en el Revista de investigación clínica el 11 de diciembre, los investigadores revelan que la coexpresión de la integrina αvβ3 del receptor de la superficie celular y el factor de transcripción Slug, un regulador maestro de la capacidad de una célula para autorrenovarse y diferenciarse, identifica las células madre raras en el tumor derivado del pacientemuestras asociadas con metástasis. Esta coexpresión ocurre en hasta el 20 por ciento de los cánceres de mama primarios; independientemente del subtipo.
"Las células madre funcionan temprano durante la propagación de las células cancerosas, antes de la metástasis", dijo Jay S. Desgrosellier, PhD, autor principal del artículo y profesor asistente en el Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego ".Estas son las células que permanecen y crecen después del tratamiento y son responsables de la progresión del tumor. Si vamos a hacer una diferencia en la cantidad de personas que mueren de cáncer de seno, necesitamos detener la metástasis y creemos que tenemos una manera de hacerlo.eso."
Utilizando muestras tumorales del ensayo clínico Women's Healthy Eating and Living, los investigadores identificaron que las células tumorales similares a las del tallo se caracterizan por niveles bajos de la molécula p53 modulador de apoptosis upregulated PUMA. La vía de señalización αvβ3 / Src / Slug suprime PUMAexpresión, que es fundamental para la progresión del tumor. Los investigadores descubrieron que la alteración genética de esta vía, o el uso del inhibidor de la quinasa Src aprobado por la FDA, dasatinib, aumenta los niveles de PUMA y disminuye la progresión del tumor y la metástasis en ratones hasta cinco veces.
Los niveles crecientes de PUMA solo afectaron a las células madre que comenzaban a extenderse y no al crecimiento de tumores primarios. El inhibidor de la quinasa se utilizó originalmente para atacar la enfermedad metastásica preexistente, pero no logró revertir su crecimiento. En el estudio, ellos autores sugieren que el uso de inhibidores de la quinasa Src puede usarse más eficazmente como terapias adyuvantes para bloquear la señalización de αvβ3 y prevenir la propagación de la enfermedad.
"Estamos introduciendo un nuevo enfoque terapéutico potencial que es particularmente útil para evitar que se forme una nueva enfermedad metastásica", dijo Desgrosellier. "Los inhibidores deben administrarse cuando las células cancerosas no han hecho metástasis o durante la metástasis temprana, cuando las células aún están circulando.Las células diseminadas son más sensibles a la expresión de PUMA porque ya están estresadas. Las células en los tumores primarios ya están establecidas y los inhibidores no las afectan ".
En estudios anteriores, Desgrosellier y su equipo descubrieron que la expresión de αvβ3 actúa como un interruptor durante el embarazo temprano para activar las células madre mamarias normales a medida que el cuerpo se remodela para prepararse para un bebé. Al final del embarazo, la expresión de αvβ3 se inactiva, devolviendo las células madre a unestado latente. Esto llevó a los investigadores a investigar el papel de αvβ3 en el cáncer de mama.
Esta investigación se realizó principalmente en líneas celulares derivadas de pacientes. Desgrosellier dijo que el equipo hará un seguimiento con modelos de ratones que contienen fragmentos tumorales de pacientes para reflejar mejor la diversidad de tipos de células presentes en la enfermedad humana. Estos estudios investigarán si los inhibidores de la quinasa Srcse usan mejor en el entorno adyuvante después de la cirugía o después de la quimioterapia para prevenir la formación de recurrencia local y distante de la enfermedad.
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Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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