Los científicos se han preguntado si las mutaciones somáticas no hereditarias desempeñan un papel en el envejecimiento y la degeneración cerebral, pero hasta hace poco no existía una buena tecnología para probar esta idea. Un estudio publicado hoy en línea en ciencia , dirigido por investigadores del Boston Children's Hospital y la Escuela de Medicina de Harvard, utilizó la secuenciación del genoma completo de neuronas individuales y encontró pruebas sólidas de que las mutaciones cerebrales se acumulan a medida que envejecemos. También encontraron que las mutaciones se acumulan a una tasa más alta en personas con enfermedades genéticas prematurastrastornos del envejecimiento que causan una degeneración cerebral temprana.
"Ha sido una vieja pregunta sobre si las mutaciones del ADN se pueden acumular en las neuronas, que generalmente no se dividen, y si son responsables de la pérdida de función que experimenta el cerebro a medida que envejecemos", diceChristopher A. Walsh, MD, PhD, jefe de la División de Genética y Genómica del Boston Children's y coautor principal del artículo. "No ha sido posible responder a esta pregunta antes, porque no pudimos secuenciar el genomade una sola célula, y cada mutación acumulada es única para cada célula ".
Prueba de neuronas una por una
El equipo de investigación analizó el ADN de 161 neuronas individuales, tomadas de muestras post mortem del NIH NeuroBioBank. Provienen de 15 personas neurológicamente normales de diferentes edades 4 meses a 82 años y nueve personas con uno de dos envejecimiento acelerado yaparición de trastornos neurodegenerativos: síndrome de Cockayne y xeroderma pigmentoso.
Utilizando las últimas técnicas experimentales y de análisis de datos, el equipo pudo detectar mutaciones tan pequeñas como cambios de una sola letra en el código genético de cada neurona. Cada célula tenía que tener su genoma amplificado, generando una multitud de copias, antesse pudo determinar su secuencia de ADN y se tuvo que analizar una gran cantidad de datos.
"Debido a que muchos artefactos experimentales surgen durante los experimentos unicelulares, un nuevo método computacional que puede distinguir las mutaciones verdaderas del ruido experimental fue fundamental para el éxito del proyecto", dice Peter J. Park, PhD, de la Facultad de Medicina de Harvard.Departamento de Informática Biomédica DBMI, el otro coautor principal del artículo.
Las neuronas evaluadas provienen de dos áreas del cerebro implicadas en el deterioro cognitivo relacionado con la edad: la corteza prefrontal la parte del cerebro más desarrollada en humanos y la circunvolución dentada del hipocampo un punto focal en la edad relacionada con la edad.condiciones degenerativas como el Alzheimer.
En neuronas de personas neurológicamente normales, el número de mutaciones genéticas aumentó con la edad en ambas áreas del cerebro. Sin embargo, las mutaciones se acumularon a una tasa más alta en la circunvolución dentada. Los investigadores creen que esto puede deberse a que las neuronas tienen la capacidad de dividirse,a diferencia de sus contrapartes en la corteza prefrontal.
En neuronas de personas con síndrome de Cockayne y xeroderma pigmentoso, hubo un aumento en las mutaciones en la corteza prefrontal con el tiempo, más del doble en comparación con la tasa normal. Además, los investigadores encontraron que las porciones del genoma quelas neuronas utilizaron la mayor cantidad de mutaciones acumuladas a la tasa más alta, con la ayuda de los colaboradores de WuXi NextCODE.
El genoma del envejecimiento
Los investigadores acuñaron el término "genosenio", que combina los conceptos de genoma y senescencia / senilidad, para captar la idea de la acumulación gradual e inevitable de mutaciones que contribuyen al envejecimiento cerebral.
Las mutaciones en sí mismas se clasificaron en tres categorías. "Pudimos tomar todas las mutaciones que encontramos y usar técnicas matemáticas para deconstruirlas en diferentes tipos de cambios en el ADN", dice Michael Lodato, PhD, uno de los seis co-primeros autores deel periódico. "Es como escuchar una orquesta y probar los diferentes instrumentos".
Una categoría de mutaciones "en forma de reloj" estaba estrictamente relacionada con el envejecimiento, se acumulaba como un reloj en ambas áreas del cerebro e independiente del estado de la enfermedad. Otro tipo no se correlacionó con la edad, excepto en la circunvolución dentada, donde los números de mutaciones en las neuronas en división síaumentar con el tiempo.
¿Un paralelo con el cáncer?
El tercer tipo se asoció con daño oxidativo del ADN y reparación defectuosa del ADN; aumentó con la edad y se observó en grandes cantidades en el síndrome de Cockayne y en las neuronas del xeroderma pigmentoso, y en menor grado en las neuronas normales.
"Este último hallazgo me convenció de que necesito más antioxidantes", bromea Walsh, quien también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes y profesor Bullard de Pediatría en la Facultad de Medicina de Harvard. "En general, plantea la pregunta de si los neurodegenerativoslas enfermedades son como el cáncer, que en última instancia se relacionan con la mutación del ADN ".
Los investigadores ahora están enfocando su mirada en otros trastornos neurodegenerativos. "La tecnología que usamos se puede aplicar a cualquier enfermedad degenerativa del cerebro", dice Walsh.
Michael Lodato, Rachel Rodin y Michael Coulter del Boston Children's y Craig Bohrson, Alison Barton y Minseok Kwon del DBMI de la Harvard Medical School fueron los primeros coautores del estudio. Otros coautores fueron: Maxwell Sherman, Carl Vitzthum y Lovelace LuquetteHMS DBMI; Chandri Yandava, Pengwei Yang y Thomas Chittenden del Laboratorio de Investigación de Inteligencia Artificial Avanzada WuXi NextCODE; y Nicole Hatem, Steven Ryu y Mollie Woodworth del Boston Children's.
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud K99 AG054749 01, F30 MH102909, 1S10RR028832-01, T32HG002295, U01MH106883, P50MH106933, R01 NS032457, U01 MH106883, el programa Harvard / MIT Stuart HQ y el programaVictoria Quan Fellowship in Neurobiology, el programa Allen Discovery Center a través de The Paul G. Allen Frontiers Group y el Instituto Médico Howard Hughes.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Boston . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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