Los investigadores compararon las tasas de mutación en esperma y óvulos para familias con varios hermanos, confirmando que los padres contribuyen más mutaciones a sus hijos que las madres. Revelaron por primera vez que la tasa a la que las mutaciones en los espermatozoides se acumulan con la edad varía de un padre a otro..
El estudio tiene importantes implicaciones médicas para predecir el riesgo de que un segundo hijo herede una mutación causante de la enfermedad de sus padres. También muestra que los espermatozoides y los óvulos en desarrollo experimentan los mismos procesos mutacionales que las células cancerosas, lo que puede ayudar a los investigadores a comprenderorigen de algunas mutaciones que causan cáncer.
Los errores en la copia del ADN durante la división y el desarrollo celular pueden causar nuevas mutaciones, llamadas mutaciones de novo, en cualquier momento desde el momento de la concepción. Mutaciones que ocurren en la línea germinal, las células que se convierten en esperma u óvulos,- puede transmitirse a la próxima generación y, tal vez, causar enfermedades en los niños.
Los investigadores examinaron tres familias con al menos cuatro hijos y secuenciaron el ADN de sus células sanguíneas. Al comparar estas secuencias del genoma, el equipo pudo inferir qué mutaciones se heredaron de las células germinales de la madre o del padre y mirar hacia atrás en el tiempo para ver cuándohabían ocurrido.
"Debido a que los padres crecen a medida que nacen los hijos sucesivos, podemos ver cómo la edad de los padres afecta el número de mutaciones de novo", dice el Dr. Raheleh Rahbari, primer autor conjunto del estudio, del Wellcome Trust Sanger Institute."Los padres mayores transmiten más mutaciones. Encontramos un promedio de 2.9 mutaciones nuevas por año de vida del padre, pero varía entre las familias, desde más de tres mutaciones hasta menos de una por año. Algo está sucediendo sistemáticamente en la línea germinal paterna quesimplemente no sabíamos
"Puede ser que algunos hombres transmitan más mutaciones porque tienen una tasa de mutación intrínsecamente mayor cada vez que se copia el ADN, o porque el recambio en las células que forman su esperma es mayor, y el ADN se copia con más frecuencia".
Dentro de un amplio rango, cada niño en promedio heredó 76 nuevas mutaciones de sus padres, de las cuales tres cuartos pasaron de su padre.
Al observar el ADN de la sangre de los padres, el equipo pudo ver qué proporción de células portaba una mutación dada. Se sabe muy poco sobre el momento, las tasas o los tipos de mutaciones que ocurren en las células germinales: este estudio proporciona los primeros resultados experimentalesde este importante período, resultados que pueden informar las decisiones clínicas.
Aproximadamente el cuatro por ciento de las nuevas mutaciones transmitidas a los niños también se encontraron en una pequeña proporción de las células sanguíneas de los padres. Estas se clasifican como mutaciones en mosaico, y es probable que hayan ocurrido muy temprano en el desarrollo de los padres, antes de que el embrión fueraaproximadamente 4000 células y antes de las células que forman sangre y células germinales divididas en linajes separados.
"Si una mutación ocurre muy temprano en el desarrollo, muchas células, incluidos espermatozoides, óvulos y células sanguíneas, la transportarán: si ocurre más tarde, entonces habrá menos células", dice el Dr. Matt Hurles, autor principal del artículoInstituto Sanger. "Esto tiene consecuencias dramáticas para el riesgo de que un segundo hijo comparta una mutación encontrada en un hermano mayor. Al examinar el ADN en la sangre de los padres, deberíamos poder predecir ese riesgo con mayor precisión".
El riesgo promedio de que un segundo hijo herede la misma mutación de novo portada por un hermano mayor es solo uno de cada cien, pero esto aumenta a casi uno de cada 12 si la mutación se encuentra en el uno por ciento de las células sanguíneas de los padres yuno de cada seis si en más del seis por ciento de las células sanguíneas de los padres. Estas mutaciones de mosaico de novo se derivan igualmente de la madre y del padre.
Saber qué proporción de las células de los padres se ve afectada puede mejorar significativamente el consejo clínico para los padres de un niño con una afección genética que está pensando en tener más hijos.
Este estudio también mostró que casi todas las mutaciones de la línea germinal resultaron de dos procesos de mutación subyacentes distintos. Estos mismos dos procesos mutacionales también se encuentran en la mayoría de las células del cuerpo y se cree que surgen cuando una célula no repara errores en su ADN., la acumulación en forma de reloj con el tiempo significa que el número de mutaciones se correlaciona con la edad. Compartir estas firmas entre los cánceres y las células germinales indica que los procesos celulares fundamentales que operan en los cánceres también operan en las células germinales, y pueden ayudar a los investigadores a comprender el origen de algunosmutaciones causantes de cáncer.
Los tipos de mutación son compartidos tanto por hombres como por mujeres y el patrón permanece sin cambios a través del desarrollo de esperma o de óvulos, a pesar de que estos dos tipos de células siguen caminos muy diferentes: una mujer nace con todos sus óvulos como células inmaduras; por el contrario, las células germinales masculinas se dividen durante toda la vida antes de convertirse en espermatozoides maduros.
Sin embargo, el número de mutaciones aportadas por cada padre difiere notablemente durante la vida: en la madre, la mayoría de las mutaciones surgen en el desarrollo de células germinales inmaduras, mientras que el padre contribuye con la mayoría de las mutaciones durante la división celular implacable después de la pubertad, ya que los espermatozoides maduros sonformado.
"Mediante el análisis de muestras de sangre de adultos, tenemos una visión emocionante de los procesos de mutación que operan a medida que nos desarrollamos de un solo huevo fertilizado a un adulto que consiste en billones de células", dice el profesor Sir Mike Stratton, director del Instituto Sangery un autor del estudio. "Desarrollar nuestra apreciación de estos eventos distantes en la línea germinal puede arrojar luz sobre el desarrollo de células neoplásicas de cáncer y nos ayudará a comprender el riesgo de enfermedad y, tal vez, a ayudar mejor a los pacientes y sus familias."
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Materiales proporcionado por Instituto Wellcome Trust Sanger . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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