Nuestros genomas ayudan a determinar quiénes somos: las innumerables variaciones entre individuos que codifican la complejidad de los tejidos y las funciones en todo el cuerpo. Desde que los científicos descifraron por primera vez un borrador del genoma humano hace más de 15 años, muchas preguntas han quedado pendientes,dos de los cuales han sido abordados en un nuevo estudio importante codirigido por un informático de la Universidad de Princeton: ¿Es posible, a pesar de la complejidad de miles de millones de bits de información genética y sus variaciones entre las personas, desarrollar un modelo mecanicista de cómo los cuerpos sanosfunción? Además, ¿se puede usar este modelo para comprender cómo surgen ciertas enfermedades?
El 11 de octubre, los científicos se acercaron aún más para dar una respuesta de "Sí". Un consorcio internacional de investigadores del Consorcio de Expresión de Tejidos de Genotipo GTEx publicó hallazgos sobre cómo la variación genética afecta la regulación genética en 44 tipos de tejidos humanosReportado en la revista Naturaleza , los datos ayudan a establecer una comprensión básica de la diversidad de roles genéticos en el mantenimiento de los tejidos humanos. Los investigadores dijeron que el trabajo demuestra que, de hecho, los datos de múltiples tejidos e individuos pueden usarse para identificar los mecanismos de los genesregulación y ayuda para estudiar la base genética de enfermedades complejas.
La investigación que condujo a estos hallazgos es parte de un esfuerzo mayor para comprender mejor la regulación y expresión génica, realizada por el Consorcio GTEx, un grupo financiado por los Institutos Nacionales de Salud que incluye investigadores de alrededor de 80 instituciones fundadas en 2010.
"El objetivo final es comprender la expresión génica y la regulación génica en una diversidad de tipos de tejidos", dijo Barbara Engelhardt, profesora asistente en el Departamento de Informática de la Universidad de Princeton, uno de los cuatro autores correspondientes del artículo yinvestigador principal de GTEx: "Esto es absolutamente crítico para comprender cómo la desregulación puede conducir a la enfermedad".
Los científicos solo comienzan a revelar, por ejemplo, cómo la variación genética en nuestros 22,000 genes, así como las regiones "no codificantes" en el genoma, ayudan a formar rasgos complejos, desde la altura de una persona hasta si él o elladesarrolla autismo. Además, los científicos buscan comprender las interacciones entre múltiples genes y el medio ambiente. Las mismas incógnitas son válidas para la forma en que la variación genética contribuye a trastornos como la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson.
Descomponer estas complejidades primero requiere caracterizar cómo funcionan los tejidos sanos, lo que a su vez requiere muestras de tejido. Para obtener esas muestras, los investigadores de GTEx solicitaron el consentimiento de los miembros de la familia para recolectar pequeños trozos de hasta 50 tejidos diferentes inmediatamente después de la muerte de un donante. Muestrasvan desde varios órganos y sangre e incluyen diez subregiones cerebrales. Este trabajo representa datos de 449 donantes.
"Este tipo de tejido es increíblemente difícil de obtener de donantes sanos", dijo Engelhardt. "Con infinitas gracias a los donantes, tenemos estas muestras como un recurso. Ahora podemos explicar las relaciones observadas entre el genotipo y la enfermedad al observarlos efectos de los genotipos que conducen a un mayor riesgo de la enfermedad en los niveles de expresión génica en tejidos específicos de la enfermedad, incluido el cerebro ".
Si bien la investigación aún está en curso, este último estudio representa el análisis más grande hasta la fecha, incluyendo más de 7,000 muestras de tejido. El grupo de Engelhardt fue responsable de mapear asociaciones entre variantes genéticas y niveles de expresión génica en diferentes cromosomas, una conexión conocida como "trans-expresión loci de rasgos cuantitativos trans-eQTLS ". En contraste, los cis-eQTLs, que representan la mayoría de la variación genética que afecta la expresión génica, regulan genes localizados cerca del mismo cromosoma. Los Trans-eQTLs en particular han demostrado ser especialmenteDifícil de identificar debido a su complejidad biológica y estadística, dijo Engelhardt, pero podrían tener pistas para explicar rasgos complejos de una manera más integral que los cis-eQTL.
El papel de Engelhardt y su grupo en el estudio incluyó el mapeo e interpretación de trans-eQTL que identificaron en las muestras de tejido. Después de eliminar las muestras de variación debido a artefactos técnicos que podrían confundir los hallazgos, realizaron 3.5 billones de pruebas estadísticas en cadamutación en el genoma en comparación con cada gen expresado en cada uno de los 44 tejidos. Utilizaron técnicas estadísticas adicionales para corregir los falsos positivos en los datos, lo que los dejó con varios cientos de trans-eQTL. En el estudio, confirmaron además que genéticos cercanosla variación en la forma de cis-eQTLs afectó la expresión de aproximadamente el 50 por ciento de los genes en las muestras. Sin embargo, este trabajo sugiere que esta cifra aumentará a cerca del 100 por ciento cuando se agreguen más muestras en el futuro.
"El extenso catálogo generado por el consorcio GTEx nos lleva un paso más cerca de decodificar el código regulador del genoma", dijo Yoav Gilad, genetista de la Universidad de Chicago que no participó en el estudio pero fue un crítico científico en"Las consecuencias de la variación genética en la expresión génica son cada vez más claras"
Una variante trans-eQTL revelada en el estudio que fue de particular interés fue una mutación conocida por aumentar el riesgo de cáncer de tiroides. Está situada justo al lado de un factor de transcripción específico de tiroides, una proteína que regula la tasa de expresión génicaen la tiroides. Antes del estudio, los amplios efectos del factor de transcripción específico de la tiroides, llamado FOXE1, en los niveles de transcripción de genes no estaban bien caracterizados. Los investigadores pudieron replicar este hallazgo comparando los tejidos sanos de la tiroides en GTEx con500 muestras tomadas de tumores de tiroides, compiladas por The Cancer Genome Atlas, y que respaldan el amplio impacto de FOXE1 en el estado celular.
Con estos hallazgos, "podemos comenzar a pensar en cómo dirigir genes específicos para crear terapias para el cáncer de tiroides", dijo Engelhardt. "Muchas enfermedades de la tiroides se verán afectadas al cambiar los niveles de expresión del factor de transcripción específico de la tiroides, por lo quequeremos investigar FOXE1 más cuidadosamente en futuros trabajos "
Si bien el estudio representa un buen comienzo para comprender cómo los eQTL afectan la regulación y la expresión génica, Engelhardt señaló que ella y sus colegas aún no tienen suficientes muestras para comprender los trans-eQTL tan profundamente como les gustaría. El consorcio GTEx está actualmentetrabajando en un análisis que incluye casi tres veces más muestras que este estudio actual. Además, esperan extender pronto el proyecto a poblaciones nuevas y subrepresentadas y aprovechar los esfuerzos existentes.
"El valor de este conjunto de datos está en comprender e interpretar los resultados en estudios de todo el genoma", dijo Engelhardt. "Ya ha sido extremadamente efectivo para comprender las enfermedades hereditarias y, con suerte, como recurso, continúa mejorando con más muestras ymejores análisis "
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Materiales proporcionado por Universidad de Princeton, Escuela de Ingeniería . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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