Utilizando tecnología avanzada de espectrometría de masas, los científicos del campus de Florida del Instituto de Investigación Scripps TSRI han desarrollado un modelo molecular que puede proporcionar un nuevo marco para mejorar el diseño de los tratamientos para la osteoporosis.
"Debido a nuestra población que envejece, este tipo de terapéutica tiene una gran demanda", dijo el líder del estudio Patrick R. Griffin, copresidente del Departamento de Medicina Molecular TSRI. La investigación fue publicada hoy en la revista Comunicaciones de la naturaleza .
Utilizando una tecnología conocida como HDX, que el laboratorio Griffin ha impulsado en el análisis de proteínas convencional, los científicos entregaron las primeras instantáneas dinámicas de un objetivo principal para los tratamientos de osteoporosis: un receptor que regula los niveles de calcio para mantener los huesos sanos.
El uso de medicamentos actuales que se dirigen a este receptor, llamados agonistas del receptor de vitamina D, es limitado porque su uso puede provocar hipercalcemia, una afección que puede debilitar los huesos e incluso causar cálculos renales, debido al exceso de calcio en el torrente sanguíneo.
Para abordar este problema, los científicos necesitan una imagen más clara de la estructura del receptor de vitamina D. El complejo del receptor de vitamina D regula la mineralización ósea mediante el control de un gen conocido como BGLAP que es el objetivo de 1 ?, 25-dihidroxivitamina D3 1, 25D3, la versión hormonal activa de la vitamina D. Desafortunadamente, los niveles elevados de 1,25D3 también activan un gen regulador de calcio llamado TRPV6, que conduce a la hipercalcemia.
Griffin y sus colegas esperan eliminar esta amenaza mediante el desarrollo de análogos de 1,25D3 conocidos como ligandos de receptores de vitamina D disociados o VDRM que se dirigen de manera diferencial a los genes BGLAP, mientras evitan el TRPV6.
"La idea es que si pudiéramos identificar cómo estos diversos ligandos interactúan con el receptor de vitamina D, podríamos proporcionar una especie de hoja de ruta para ayudar a desarrollar aquellos que solo desencadenan el gen de no hipercalcemia", dijo Griffin.
Hasta ahora, el desarrollo de compuestos más selectivos se ha visto obstaculizado por el hecho de que nadie entendía el mecanismo estructural que los hace funcionar.
"Este estudio muestra que es posible desarrollar un medicamento que pueda alterar ciertos aspectos del complejo para evitar la activación problemática de TRPV6, y el estudio apunta a nuevas formas de diseñar terapias potenciales para tratar la osteoporosis de manera segura y más efectiva", señaló Griffin.
Griffin y sus colegas realizaron un estudio biofísico comparativo detallado en cientos de compuestos, todos con estructuras químicas distintas.
"Nuestros resultados proporcionan instantáneas de conjuntos conformacionales distintos del receptor, lo que le permite adoptar diferentes orientaciones dependiendo de la estructura del compuesto, el ADN y la unión del coactivador", dijo Jie Zheng, investigador asociado de investigación de TSRI, el primer autor del estudio ".Este estudio muestra el mecanismo molecular de un modulador selectivo del receptor de vitamina D frente a los agonistas y cómo conducen las diferentes interacciones con los correguladores cuando se asocian con ADN de secuencia específica ".
Los científicos utilizaron la espectrometría de masas de intercambio de hidrógeno-deuterio HDX, una técnica de mapeo de alta precisión y alta sensibilidad que ha demostrado ser un método robusto para sondear proteínas conformacionales o dinámicas de cambio de forma en el contexto de ligando y proteína / proteínainteracciones
HDX puede mostrar las regiones específicas del complejo proteico que se alteran en la interacción con ligandos específicos, en este caso el complejo receptor de vitamina D, información que se puede utilizar para inferir cambios estructurales que son el resultado de una interacción específica.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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