Las infecciones causadas por virus, como el virus sincitial respiratorio o VSR, sarampión, parainfluenza y ébola, generalmente se consideran agudas. Estos virus causan enfermedades rápidamente y viven dentro de un huésped durante un tiempo limitado. Pero en algunos casos los efectos dela infección y la presencia del virus en sí mismo pueden persistir. El VSR, por ejemplo, puede provocar problemas respiratorios crónicos, el sarampión puede provocar encefalitis y el virus del Ébola puede ser transmitido por pacientes que se cree que están curados de la enfermedad.
Nuevos hallazgos de la Universidad de Pennsylvania sugieren un mecanismo que puede explicar cómo pueden persistir los virus. Los productos de infección viral llamados genomas virales defectuosos, DVG para abreviar, que se sabe que están involucrados en desencadenar una respuesta inmune, también pueden comenzarLos investigadores descubrieron que el estudio utilizó una nueva técnica para examinar la presencia de DVG célula por célula para demostrar que las células enriquecidas con DVG tenían estrategias para sobrevivir frente a un sistema inmune.-ataque al sistema.
"Una de las cosas que el campo ha sabido durante mucho tiempo es que los DVG promueven infecciones persistentes en el cultivo de tejidos", dijo Carolina B. López, profesora asociada de microbiología e inmunología en la Facultad de Medicina Veterinaria de Penn. "Pero la preguntafue, ¿cómo puede conciliar eso con el hecho de que también son muy inmunoestimuladores? ¿Cómo pueden ayudar a eliminar el virus al mismo tiempo que promueven la persistencia? Nuestro trabajo ayuda a explicar esta aparente paradoja ".
López fue el autor principal del trabajo, trabajando en equipo con los coautores principales y los miembros del laboratorio Jie Xu y Yan Sun. Los coautores incluyen a Gordon Ruthel y Daniel Beiting de Penn Vet, Yize Li y Susan R. Weiss de la Facultad de Medicina Perelman de Penny Arjun Raj de la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas. Su estudio fue publicado en Comunicaciones de la naturaleza .
Los DVG han sido un foco principal del laboratorio de López durante años. Estos genomas virales parciales se producen en células infectadas cuando un virus comienza a replicarse rápidamente, lo que lleva a versiones defectuosas de sí mismo que contienen grandes deleciones. Una vez se pensó que no tenía ninguna función biológica, Se cree cada vez más que los DVG son componentes importantes de las infecciones virales.
En 2013, López y sus colegas informaron que los DVG fueron críticos para estimular una respuesta inmune a los virus respiratorios en ratones; cuando los DVG se agotaron de un virus, los ratones tenían infecciones más graves. En 2015 informaron que los DVG también son críticos para estimular unrespuesta inmune al virus humano RSV, lo que también demuestra por primera vez que la presencia de DVG en muestras respiratorias humanas de pacientes infectados se correlaciona con respuestas inmunes antivirales mejoradas.
En el trabajo actual, el equipo de López utilizó una técnica sofisticada que les permitió diferenciar genomas de longitud completa de los genomas parciales de DVG a nivel de células individuales. Estudiaron células en cultivo infectadas con el virus Sendai, o con RSV,un virus que a menudo afecta a los bebés y puede provocar problemas respiratorios crónicos
Etiquetando los genomas de longitud completa en rojo y los DVG parciales en verde, los investigadores encontraron diferencias de una célula a otra. Algunas células apenas tenían DVG, mientras que otras estaban altamente enriquecidas con DVG, con solo una pequeña cantidad de longitud completagenomas
"Vimos esto en muchas líneas celulares diferentes e incluso en pulmones infectados en ratones", dijo López. "No habíamos apreciado antes que hay mucha heterogeneidad en lo que está sucediendo con estos DVG".
Para profundizar en cómo los DVG estaban influyendo en el curso de la infección, los investigadores infectaron las células con una versión del virus Sendai que carecía de DVG o una enriquecida en DVG. Las células infectadas con el virus alto en DVG sobrevivieron más de dos vecessiempre y cuando las personas infectadas con virus carezcan de DVG. Agregar DVG purificado aumentó el tiempo de supervivencia de las células, lo que indica un papel directo de las DVG en la promoción de la supervivencia celular.
Los resultados fueron similares en experimentos paralelos con RSV, lo que sugiere que el papel pro-supervivencia de los DVG se mantuvo en los tipos virales.
Luego, los investigadores tenían curiosidad por saber qué vías moleculares podrían permitir que las células ricas en DVG eviten la apoptosis. Un análisis de genes altamente expresados en células enriquecidas con DVG en comparación con las células con genomas virales de longitud completa reveló que una gran cantidad deLos genes pro-supervivencia se activaron en las células ricas en DVG. En particular, estos genes codificaron proteínas de señalización de la vía TNF, que se sabe que estimulan la inmunidad y la supervivencia celular, y que IFN, que desempeña un papel en la inmunidad antiviral.
Un conjunto final de experimentos dilucidaron el mecanismo por el cual un subconjunto de células enriquecidas con DVG persistió durante la infección viral. López y sus colegas descubrieron que la señalización a través de las proteínas MAVS y TNF receptor 2 protege a las células infectadas de la apoptosis que de otro modo se desencadena por TNF.
"Encontramos este doble papel para el TNF durante estas infecciones", dijo López. "Si el TNF se une a una célula que no tiene activada la vía MAVS pero está infectada, la célula se destruye, pero si la célula tieneesta vía se activa, luego se protege. MAVS se activa durante la respuesta antiviral, y solo las células que tienen muchos DVG activan esta vía. Estos datos muestran que nuestras células están conectadas para sobrevivir si están involucradas en una respuesta antiviral, explicandolas funciones paradójicas de los DVG. Parece que para persistir, el virus se está aprovechando de estas vías del huésped que están allí para promover la supervivencia de las células que trabajan para eliminar el virus ".
Los resultados, aunque limitados a estudios in vitro en el informe actual, apuntan a una forma en que los DVG podrían permitir que las infecciones virales "agudas" persistan.
López espera basarse en estos hallazgos para asegurarse de que se mantengan in vivo. También tiene curiosidad por aprender más sobre los roles duales del TNF, lo que puede ayudar a explicar por qué el uso de terapias dirigidas al TNF no siempre ha resultado como se esperaba.
"Quiero ver si hay una manera de aprovechar esta vía para minimizar y evitar la persistencia de estos virus, lo cual es realmente relevante si pensamos en las enfermedades crónicas asociadas con algunos de estos virus respiratorios", dijo López.
Además, le gustaría explorar qué tan generalizable es esta vía y si pudiera, quizás, ayudar a explicar los problemas de persistencia viral observados en tales infecciones con los virus Ébola y Zika.
El apoyo para el estudio provino de los Institutos Nacionales de Salud subvenciones AI083284 y AI127832 y el Programa de Becas de la Asociación Americana de Inmunólogos de Carreras en Inmunología.
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Materiales proporcionados por Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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