La enfermedad de Chagas es una enfermedad potencialmente mortal causada por el parásito, Trypanosoma cruzi, y se transmite a los humanos a través de insectos triatominos chupadores de sangre que comúnmente se conocen como "bichos de besos" o "bichos de vampiros".confinado a las Américas, los viajes mundiales han propagado la enfermedad, que ahora es endémica a aproximadamente 20 países. Actualmente, la Organización Mundial de la Salud OMS estima que 10-13 millones de personas están infectadas crónicamente, alrededor de 90 millones de personas están expuestas al riesgode la infección, y casi 21,000 personas mueren cada año como resultado, lo que hace que el tratamiento efectivo sea una necesidad. Los tratamientos actuales son en gran medida efectivos en la primera fase aguda de la infección pero han disminuido significativamente la eficacia en la fase posterior crónica de ChagasAdemás, estas drogas, que se desarrollaron en los años 60, están asociadas con efectos adversos graves.
Masakazu Sekijima de la Unidad Avanzada de Descubrimiento Computacional de Drogas, en Tokyo Tech, Kiyoshi Kita de la Escuela de Medicina Tropical y Salud Global de la Universidad de Nagasaki y sus colegas utilizaron un enfoque integrado multimodal para desarrollar posibles nuevas terapias anti-Chagas combinando los principiosdel diseño de fármacos basado en la estructura, donde la terapia se diseña con el conocimiento de la estructura tridimensional 3D del objetivo, con métodos de prueba in vitro coloquialmente conocidos como "experimentos de probeta" y cristalografía de rayos X. Este enfoquereduce la gama de posibles candidatos a fármacos de manera más eficiente. Mediante la detección virtual realizada por TSUBAME en Tokyo Tech, una de las supercomputadoras a gran escala más importantes del mundo, seleccionaron su proteína objetivo, la espermidina sintasa de T. cruzi, en función de características y propiedades estructurales específicas que indicansu importancia para la supervivencia en otra especie de Trypanosoma. Si la proteína es necesaria para la supervivencia de una especie, inhibir esa proteína podría ser un pomecanismo de acción esencial para un fármaco con actividad contra el parásito que causa la enfermedad de Chagas.
Se centraron en la espermidina sintasa SpdSyn como la proteína objetivo, obtenida del sistema iNTRODB. Este sistema fue desarrollado por el profesor Yutaka Akiyama, el profesor Takashi Ishida del Departamento de Ciencias de la Computación, en Tokyo Tech, y el profesor KiyoshiKita, de la Facultad de Medicina Tropical y Salud Global de la Universidad de Nagasaki. El sistema web interno iNTRODB facilita la selección de proteínas objetivo de fármacos para las ETD, particularmente para la tripanosomiasis. Este sistema proporciona información sobre las proteínas tripanosómicas con anotaciones útiles, incluida la estructura de la proteína.del Protein Data Bank PDB y los inhibidores de proteínas de ChEMBL.
Tras la selección, se identificaron posibles inhibidores candidatos a fármacos a través de una búsqueda de detección conocida como simulación de acoplamiento, un enfoque de diseño de fármacos basado en la estructura que utiliza simulaciones 3D para unir computacionalmente compuestos de fármacos con SpdSyn. Identificaron con éxito cuatro compuestos similares a fármacos que eran virtuales"coincidencias" denominadas "hits" luego evaluaron su actividad de inhibición in vitro y compararon los resultados con los de un control positivo. Para probar más la actividad potencial y la unión, emplearon cristalografía de rayos X para confirmar estos cuatro compuestos en complejocon la estructura de la proteína. Mediante análisis de interacción para cada compuesto, los investigadores descubrieron que los cuatro compuestos interactuaban con los sitios de unión objetivo propuestos a través del mismo aminoácido, Asp171. Además, la simulación molecular sugirió sitios de interacción adicionales para cada compuesto que no se predijeron por acoplamientosimulación.
Sekijima y su equipo creen que los hallazgos de su estudio son indicativos de la promesa que la simulación de acoplamiento tiene para la identificación de posibles inhibidores similares a los medicamentos de la proteína objetivo y las terapias para la enfermedad de Chagas. Esperan demostrar la aplicabilidad general de su enfoque, abriendopuertas al descubrimiento de tratamientos para otras enfermedades.
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Materiales proporcionados por Instituto de Tecnología de Tokio . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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