En el breve tiempo en que los medicamentos conocidos como inhibidores de CDK4 / 6 han sido aprobados para el tratamiento del cáncer de seno metastásico, los médicos han hecho una observación sorprendente: en ciertos pacientes, los medicamentos, diseñados para detener la división celular del cáncer, nosolo detiene el crecimiento de los tumores, pero puede hacer que se reduzcan, en algunos casos notablemente.
Una nueva investigación realizada por científicos del Instituto del Cáncer Dana-Farber Dana-Farber y el Hospital Brigham and Women's BWH revela un mecanismo inesperado detrás de estas regresiones tumorales. En un estudio publicado en línea hoy por la revista Naturaleza , los investigadores muestran que los inhibidores de CDK4 / 6 no solo obstaculizan la división de las células cancerosas sino que también pueden estimular el sistema inmunitario para atacar y matar las células. Cuando los medicamentos se combinaron con otros agentes de inmunoterapia, el efecto anticancerígeno puede seraún mayor, informan.
Los hallazgos, que siguen al reciente descubrimiento de los científicos de Dana-Farber de que los inhibidores de CDK4 / 6 pueden retrasar el crecimiento de las células cancerosas que transportan un exceso de cierta proteína, sugieren que el potencial de los medicamentos en el tratamiento del cáncer solo ha comenzado a aprovecharse.Si su efectividad aumenta en combinación con inmunoterapias, como lo indica la evidencia preliminar, ese potencial puede ser mayor de lo que es ahora aparente.
"Las proteínas CDK4 y 6 son impulsores críticos del ciclo de división celular y son necesarias para la formación y el crecimiento de varios tipos de tumores sólidos", dice Shom Goel, MD, PhD, coautor principal de Dana-Farber.estudio con Molly DeCristo de la División de Hematología en BWH.
"Los agentes que bloquean las proteínas - inhibidores de CDK4 / 6 - han recibido la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos para algunas pacientes con cáncer de mama metastásico, pero también han mostrado ser prometedoras contra otros tipos de tumores en ensayos clínicos.Al probar estos medicamentos, notamos que en algunos pacientes con cáncer de seno los tumores no solo permanecían del mismo tamaño, como se esperaría con los medicamentos que interfieren con la división celular, sino que comenzaron a retroceder, a veces de manera bastante dramática, dijo Goel."
Para comprender por qué ocurre esto, examinaron el efecto de un inhibidor de CDK4 / 6 llamado abemaciclib en ratones con tumores de mama u otros tumores sólidos. Descubrieron que el agente no solo paralizó el ciclo celular del tumor sino que también provocó que el sistema inmunitario provocara un ataqueen los tumores. Confirmaron el hallazgo analizando muestras de tejido de mujeres que participaban en un ensayo clínico de un inhibidor de CDK4 / 6 para el cáncer de mama.
Los fármacos descubrieron una respuesta inmune antitumoral de dos maneras, descubrieron los investigadores. En las células cancerosas, los fármacos producen un aumento sustancial en la visualización de proteínas anormales en la superficie de las células. Estas proteínas, llamadas antígenos, sirven comoseñal al sistema inmune de que una célula enferma o cancerosa está presente y necesita ser eliminada. Al mismo tiempo, los medicamentos pueden provocar una reducción en las células del sistema inmune conocidas como células T reguladoras Tregs, que generalmente reducen la respuesta inmunea enfermedad o infección. Menos Tregs produce un ataque más feroz del sistema inmunitario. El efecto acumulativo de estos procesos es la detención o reversión del crecimiento tumoral.
"La respuesta inmune antitumoral con la inhibición de CDK4 / 6 fue algo inesperada; algunos habían pensado previamente que los inhibidores de CDK4 / 6 bloquearían la inmunidad antitumoral, debido a los efectos sobre la proliferación de células T, pero nuestros hallazgos demuestran todo lo contrario, "Afirma DeCristo." Este sorprendente hallazgo abre la puerta para combinar inmunoterapia con inhibidores de CDK4 / 6 ".
En ensayos clínicos, alrededor del 20 por ciento de los pacientes con cáncer de mama tratados con abemaciclib por sí mismos tienen una respuesta significativa al medicamento y otro 20 a 30 por ciento tienen estabilizaciones del crecimiento tumoral, explicaron los autores. Las respuestas han tendido a aparecer en cuatro mesesde comenzar la terapia, agregaron.
En la investigación actual, se han obtenido resultados aún mejores en ratones cuando los medicamentos se usan en combinación con agentes de inmunoterapia conocidos como inhibidores de punto de control, que pueden frustrar la capacidad del cáncer para evadir un ataque del sistema inmunitario ". Parece que el CDK4 / 6"Los autores podrían decir que los inhibidores podrían sensibilizar los cánceres de algunos pacientes a los efectos antitumorales de los inhibidores del punto de control inmunitario". El resultado podría ser especialmente alentador para las pacientes con cáncer de mama, que han obtenido pocos beneficios de la inmunoterapia en los ensayos realizados hasta la fecha"
Se necesita más investigación para comprender por qué algunos pacientes reciben el espectro completo de beneficios de los inhibidores de CDK4 / 6 mientras que otros no, y para buscar formas de expandir estos beneficios a más pacientes. Los resultados también deberían estimular futuros estudios de regímenes combinadosde los inhibidores de CDK4 / 6 y diferentes tipos de inmunoterapia, afirman los autores.
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Materiales proporcionado por Instituto del Cáncer Dana-Farber . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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