Un nuevo método de detección desarrollado por un equipo del Centro de Trastornos de Sangre y Cáncer Infantil Dana-Farber / Boston, que utiliza la tecnología de edición del genoma CRISPR-Cas9 para probar la función de miles de genes tumorales en ratones, ha revelado nuevos objetivos farmacológicos quepotencialmente podría mejorar la efectividad de los inhibidores del punto de control PD-1, una nueva clase prometedora de inmunoterapia contra el cáncer.
En hallazgos publicados en línea por Naturaleza , el equipo de Dana-Farber / Boston Children's - dirigido por el oncólogo pediátrico W. Nick Haining, BM, B.Ch . - informa que la eliminación del gen Ptpn2 en las células tumorales los hizo más susceptibles a los inhibidores del punto de control PD-1. El bloqueo PD-1 es un medicamento que "libera los frenos" en las células inmunes, lo que les permite localizar y destruir el cáncercélulas.
"Los inhibidores del punto de control PD-1 han transformado el tratamiento de muchos tipos de cáncer", dice el Dr. Haining, autor principal del nuevo artículo, quien también es profesor asociado de pediatría en la Facultad de Medicina de Harvard y miembro asociado del Broad Institute of MIT yHarvard: "Sin embargo, a pesar del éxito clínico de esta nueva clase de inmunoterapia contra el cáncer, la mayoría de los pacientes no obtienen un beneficio clínico del bloqueo de PD-1".
Eso, dice Haining, ha desencadenado una avalancha de ensayos adicionales para investigar si otros medicamentos, cuando se usan en combinación con inhibidores de PD-1, pueden aumentar el número de pacientes cuyo cáncer responde al tratamiento.
"El desafío hasta ahora ha sido encontrar los objetivos de inmunoterapia más efectivos y priorizar aquellos que funcionan mejor cuando se combinan con inhibidores de PD-1", dice Haining. "Entonces, nos propusimos desarrollar un mejor sistema para identificar nuevos objetivos de medicamentos quepodría ayudar al sistema inmunitario del cuerpo en su ataque contra el cáncer.
"Nuestro trabajo sugiere que hay una amplia gama de vías biológicas que podrían ser dirigidas para hacer que la inmunoterapia sea más exitosa", continúa Haining. "Muchas de estas son vías sorprendentes que no podríamos haber predicho. Por ejemplo, sin este enfoque de detección, no habría sido obvio que Ptpn2 es un buen objetivo farmacológico para la inmunoterapia del cáncer "
Tamizar a través de miles de objetivos potenciales
Para lanzar una red amplia, el primer autor del artículo, Robert Manguso, un estudiante graduado en el laboratorio de Haining, diseñó un sistema de detección genética para identificar genes utilizados por las células cancerosas para evadir el ataque inmune. Utilizó CRISPR-Cas9, una tecnología de edición del genoma quefunciona como un par de tijeras moleculares para escindir el ADN en ubicaciones precisas en el código genético, para eliminar sistemáticamente 2.368 genes expresados por las células de cáncer de piel del melanoma. Manguso pudo identificar qué genes, cuando se eliminaban, hacían que las células cancerosas fueran más susceptibles aPD-1 bloqueo.
Manguso comenzó diseñando las células de cáncer de piel del melanoma para que todas contuvieran Cas9, la enzima "cortante" que forma parte del sistema de edición CRISPR. Luego, usando un virus como vehículo de entrega, programó cada célula con un "secuencia de código genético de ARN de una sola guía ". En combinación con la enzima Cas9, los códigos de sgRNA - aproximadamente 20 aminoácidos de longitud - permitieron la eliminación de 2,368 genes diferentes.
Al inyectar las células tumorales en ratones y tratarlas con inhibidores del punto de control PD-1, Manguso pudo entonces determinar qué células tumorales modificadas sobrevivieron. Las que perecieron fueron sensibilizadas al bloqueo de PD-1 como resultado de su gen faltante.
Usando este enfoque, Manguso y Haining confirmaron por primera vez el papel de dos genes que ya se sabe que son "evasores" inmunes: PD-L1 y CD47, inhibidores de drogas que ya están en ensayos clínicos. Luego descubrieron una variedad de nuevos evasores inmuneseso, si se inhibe terapéuticamente, podría mejorar la inmunoterapia contra el cáncer PD-1. Uno de esos genes recientemente encontrados de particular interés es Ptpn2.
"Ptpn2 generalmente frena las vías de señalización inmune que de otro modo sofocarían las células cancerosas", dice Haining. "Eliminar Ptpn2 aumenta esas vías de señalización inmune, haciendo que las células tumorales crezcan más lentamente y mueran más fácilmente bajo un ataque inmune".
ganando más terreno
Con el nuevo enfoque de detección en la mano, el equipo de Haining está ampliando rápidamente sus esfuerzos para buscar objetivos nuevos de medicamentos adicionales que puedan impulsar la inmunoterapia.
Haining dice que el equipo está expandiendo su enfoque para pasar de la detección de miles de genes a la vez para finalmente poder detectar todo el genoma y pasar del melanoma al colon, pulmón, carcinoma renal y más. Ha reunido un gran equipode científicos que abarcan Dana-Farber / Boston Children's y el Broad Institute para abordar los desafíos técnicos que acompañan a los esfuerzos de detección a tan gran escala.
Mientras tanto, aunque es probable que haya más nuevos objetivos potenciales de medicamentos a la vuelta de la esquina, el equipo de Haining está tomando medidas en función de sus hallazgos sobre Ptpn2.
"Estamos pensando mucho acerca de cómo se vería un inhibidor de Ptpn2", dice Haining. "Es fácil imaginar hacer una droga de molécula pequeña que apaga Ptpn2".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto del Cáncer Dana-Farber . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :