Los betabloqueantes cumplen una función clave en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, evitando el bombardeo del corazón por las catecolaminas, sustancias como la epinefrina y la noradrenalina, que sobreexcitan y estresan el corazón. Pero no todos los pacientes con insuficiencia cardíaca responden a la beta-bloqueadores, por razones que no han sido claras. Ahora, en un nuevo trabajo, los investigadores de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple LKSOM muestran que la disfunción del receptor beta-adrenérgico 3 β3AR - un nuevo objetivo betabloqueante -- y la consiguiente disminución de un fosfolípido cardioprotector crítico puede ser el culpable.
La molécula cardioprotectora, conocida como esfingosina 1-fosfato 1 S1P, evita que las células del corazón mueran después de eventos como ataque cardíaco e insuficiencia cardíaca. "Cuanto más altos sean los niveles de S1P en la insuficiencia cardíaca, mejor será el resultado", explicaWalter J. Koch, PhD, Cátedra WW Smith de Medicina Cardiovascular, Profesor y Presidente del Departamento de Farmacología y Director del Centro de Medicina Traslacional de LKSOM, así como investigador principal del nuevo estudio.
Según el Dr. Koch, los fármacos betabloqueantes aumentan los niveles de S1P al atenuar la señalización hiperactiva del receptor beta-adrenérgico, y la mayoría de los fármacos actúan de forma selectiva en los β1AR ". Pero los fármacos también pueden tener efectos estimuladores en β3AR, promoviendo la actividad de β3AR,"dice." Nuestro nuevo trabajo muestra que cuando β3AR es disfuncional, los efectos protectores de S1P se pierden ".
Los hallazgos se publicaron en línea el 3 de julio en el Revista del Colegio Americano de Cardiología .
"Nuestro grupo ha pasado más de una década investigando los mecanismos betabloqueantes", explica Alessandro Cannavo, PhD, investigador asociado en el Centro de Medicina Traslacional y Departamento de Farmacología de LKSOM y autor principal del nuevo informe ". Sabemosque una quinasa llamada GRK2 que se encuentra corriente abajo de la activación del receptor beta-adrenérgico es responsable de la regulación negativa disminución de la producción del receptor S1P 1 S1PR1, que funciona en la señalización cardioprotectora. También hemos demostrado en ratas que la restauración de S1PR1, a través del gen-terapia, puede corregir la insuficiencia cardíaca ".
En su nuevo estudio, el Dr. Koch y sus colegas analizaron más a fondo los mecanismos que impulsan la regulación negativa de S1PR1 en la insuficiencia cardíaca, así como los efectos sobre el S1P de metoprolol, un fármaco bloqueador beta comúnmente utilizado. Experimentos en células expuestas al isoproterenol para imitar la condición de insuficiencia cardíaca mostró que el tratamiento con metoprolol previno la regulación negativa de S1PR1. Los estudios microscópicos revelaron que mientras que el isoproterenol desencadenó la internalización de S1PR1, con receptores que se retiraron de su frente activo en la superficie celular hacia el interior de la célula, el metoprolol produjo el efecto contrario.
Los investigadores demostraron además en ratones que el tratamiento con metoprolol o S1P detiene efectivamente la progresión de la insuficiencia cardíaca después del ataque cardíaco. Para determinar si esos efectos estaban relacionados con β3AR, el equipo del Dr. Koch realizó una serie de experimentos en ratones knockout β3AR. Niveles de S1Ppermaneció bajo en los animales knockout β3AR, a pesar del tratamiento con metoprolol. Además, en ausencia de β3AR, metoprolol no pudo mejorar el daño cardíaco sufrido un ataque cardíaco, mientras que metoprolol mejoró la función cardíaca después del ataque cardíaco en ratones con expresión normal de β3AR.
Los análisis de muestras de pacientes con insuficiencia cardíaca que tomaron bloqueadores β1AR confirmaron la relevancia clínica de los hallazgos. En comparación con los pacientes no tratados, los niveles circulantes de S1P fueron significativamente elevados en pacientes que habían sido tratados con los medicamentos.
"En el concepto de medicina de precisión, nuestro estudio sugiere que la señalización alterada de β3AR o S1P puede ser responsable de la respuesta diversa a los betabloqueantes entre pacientes humanos generalmente observados en la práctica clínica", dice el Dr. Cannavo.
"Mecánicamente, hemos identificado un nuevo medio por el cual los bloqueadores β1AR previenen la progresión de la insuficiencia cardíaca, por lo que β3AR debe estar activo para que funcione el metoprolol", agrega el Dr. Koch.
El equipo planea luego explorar los efectos de los bloqueadores beta que carecen de actividad en β3AR.
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Materiales proporcionado por Sistema de salud de la Universidad de Temple . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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