La pérdida del gen supresor tumoral PTEN se ha relacionado con el crecimiento tumoral y la resistencia a la quimioterapia en el glioblastoma multiforme GBM de cáncer cerebral casi siempre letal. Ahora, los investigadores de Ludwig han demostrado esa forma de anular los efectos promotores del crecimiento de PTENSorprendentemente, la deleción es inhibir un gen supresor tumoral separado.
"Fue un resultado inesperado porque estos son dos genes supresores de tumores verificados", dijo el autor principal del estudio Frank Furnari, miembro del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, San Diego.
El hallazgo, publicado en la edición actual de la revista Comunicaciones de la naturaleza , podría conducir a nuevas terapias para tratar un subtipo común de GBM y posiblemente otras formas de cáncer ". PTEN es uno de los genes supresores de tumores eliminados con mayor frecuencia en el cáncer, por lo que si podemos llevar nuestro hallazgo al siguiente nively desarrollar un tratamiento terapéutico a su alrededor, podría tener una amplia utilidad ", dijo Furnari, quien también es profesor de patología en la Universidad de California en San Diego.
En su estudio, Furnari y sus colegas detallan una interacción física previamente desconocida entre PTEN y DAXX. Esta última es una proteína llamada chaperona que ayuda a guiar la unión de la proteína H3.3 a las fibras de ADN compactas y su proteínaandamios, que colectivamente se denominan cromatina.
H3.3 es una variante de la proteína de histona H3. La mayoría de las proteínas de histona están involucradas en ayudar a empaquetar el ADN en estructuras lo suficientemente pequeñas como para caber en el núcleo celular, pero H3.3 parece desempeñar un papel regulador genético. H3.3se ha encontrado unido a secciones de cromatina que contienen genes que promueven el crecimiento tumoral u oncogenes, lo que sugiere que ayuda a suprimir su actividad. Por lo tanto, el descubrimiento de que PTEN interactúa con DAXX indica que puede regular la expresión de oncogenes en las células al afectar la unión de la cromatina H3.3.
El trabajo de los científicos de Ludwig respalda esta hipótesis. "Lo que encontramos fue que PTEN suprime la expresión de oncogenes al aumentar la deposición de DAXX y H3.3 en la cromatina", dijo Furnari.
En experimentos con ratones inyectados con células GBM humanas, los científicos también demostraron que si se eliminaba PTEN o DAXX, entonces se producía crecimiento tumoral. Sin embargo, si ambos los genes se eliminan, el crecimiento tumoral se ralentiza, un fenómeno denominado defecto de crecimiento sintético.
"Estamos proponiendo que, en ausencia de PTEN, DAXX compita con la cromatina por H3.3, lo que permite la expresión de oncogenes que de otro modo serían suprimidos", dijo el primer autor del estudio, Jorge Benítez, un postdoc senior en el laboratorio de Furnari. "Perosi se eliminan PTEN y DAXX, entonces H3.3 es una vez más libre de unirse a la cromatina, lo que ralentiza el crecimiento del tumor ".
En sus experimentos con animales, el equipo utilizó técnicas de ingeniería genética para eliminar el gen DAXX, pero quieren desarrollar un medicamento que pueda lograr el mismo resultado. Con ese fin, están trabajando para identificar exactamente cómo DAXX y H3.3unirse el uno al otro.
"El siguiente paso es diseñar moléculas que puedan romper ese complejo separándose a DAXX", dijo Benítez. "Creemos que ese es el primer paso en el camino hacia una terapéutica".
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Materiales proporcionado por Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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