Excavar en la oscuridad a veces puede dar resultados interesantes: en las aguas ácidas de una mina de carbón abandonada en Kentucky EE. UU., Los investigadores descubrieron diez productos naturales microbianos previamente desconocidos de una cepa de Streptomyces. Ahora han introducido estos compuestos enel periódico Angewandte Chemie . Cuatro de las moléculas contienen un anillo de ciclopentenona, lo cual es raro en esta clase de sustancias.
El equipo dirigido por Khaled A. Shaaban y Jon S. Thorson en el Centro de Investigación e Innovación Farmacéutica de la Universidad de Kentucky Reino Unido Lexington, EE. UU. Es parte de una nueva iniciativa más amplia centrada en entornos asociados a la minería enAppalachian Kentucky. El objetivo es buscar nuevos organismos que produzcan metabolitos previamente desconocidos que podrían ser posibles materiales de partida para el desarrollo farmacéutico.
El equipo ha descubierto metabolitos previamente desconocidos de una cepa de Streptomyces en la mina de carbón subterránea abandonada Rock Creek en el condado de McCreary. Estos compuestos pertenecen a la familia de las ansamicinas, compuestos que contienen un sistema de anillos aromáticos unidos por una larga cadena alifática. Las geldanamicinas Gdm son un subconjunto de las ansamicinas cuyosel anillo aromático consiste en un grupo quinona, un anillo de carbonos de seis miembros con dos enlaces dobles y dos átomos de oxígeno unidos por enlaces dobles. Gdm inhibe la proteína de choque térmico 90 Hsp 90, una proteína importante para la supervivencia celular. Varios análogos de Gdm sonen uso clínico como fármacos antitumorales.
La caracterización de los nuevos compuestos reveló que seis de ellos son variantes de geldanamicina previamente desconocidas. Otros cuatro son un nuevo tipo de ansamicina: en lugar de un anillo aromático, tienen un grupo ciclopentenona, un anillo de cinco carbonos con un doble enlace y unoátomo de oxígeno unido por un doble enlace. Estos nuevos compuestos se llamaron McCrearamycins después de su condado de origen.
Los investigadores especulan que los Gdms podrían ser precursores de las McCrearamicinas. Los experimentos con Gdms y sustancias modelo revelaron que el grupo quinona puede convertirse fácilmente en una ciclopentenona a través de un reordenamiento del ácido bencílico. Esta podría ser una nueva ruta sintética para la producción de ciclopentenonaderivados.
Junto con tres derivados de Gdm conocidos, se probó la capacidad de los nuevos compuestos para inhibir la Hsp 90 y probar su citotoxicidad contra una línea de células cancerosas. Los dos no se correlacionaron en todos los casos. Está claro que pequeñas variaciones estructurales puedendan lugar a diferencias en la captación celular y / o diferentes mecanismos de citotoxicidad. Vale la pena examinarlo más a fondo en el desarrollo de nuevos productos farmacéuticos.
En colaboración con S. Randal Voss y el Centro de Stock Genético Ambystoma del Reino Unido, los investigadores también validaron una nueva prueba para la actividad de Hsp 90. El axolotl mexicano Ambystoma mexicanum es capaz de regenerar las extremidades dañadas. Hsp 90 juega un papel importante eneste proceso. En presencia de dosis masivas de Gdm, las colas amputadas de embriones de axolotl no pudieron regenerarse. Las dosis altas también causaron anormalidades en el desarrollo. Gdm es útil para investigar el papel de Hsp 90 en los procesos de regeneración, y la prueba esútil en la búsqueda de moduladores Hsp 90.
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Materiales proporcionados por Wiley . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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