En 2011, Igor Stagljar, profesor del Centro Donnelly de la Universidad de Toronto, encontró un estudio que vinculaba genéticamente dos genes en la célula con un cáncer de seno difícil de tratar triple negativo. No estaba claro cómolas proteínas codificadas por estos genes funcionaron, pero Stagljar tenía una forma única de averiguarlo.
Una de las proteínas, llamada receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR, pertenecía a un grupo llamado receptor de tirosina quinasas RTK, que le dice a la célula que crezca y se divida en respuesta a las señales del entorno de la célula. La otra PTPN12 provenía de la clase de proteína tirosina fosfatasa PTP, que funciona principalmente al apagar los RTK. Sin embargo, el EGFR está encajado dentro de la membrana o envoltura externa de la célula, lo que dificulta su estudio por métodos tradicionales. Pero con la ayuda deMITO y MATEMÁTICAS, tecnologías desarrolladas en el laboratorio de Stagljar, el Dr. Zhong Yao, investigador asociado senior en el laboratorio, pudo demostrar que las dos proteínas entraron en contacto directo entre sí, lo que generó un mayor apoyo a la idea de que algunos cánceres de senoprogresar cuando el enlace entre este RTK particular y PTP se rompe, desencadenando la señalización RTK no verificada y, en consecuencia, la proliferación celular.
Pero Yao no se detuvo allí. El poder de alto rendimiento de MYTH y MaMTH le permitió investigar las interacciones entre casi todos los RTK y PTP humanos. El mapa resultante muestra más de las interacciones RTK-PTP 300, la mayoría de las cuales eran desconocidas.estudio será publicado en la revista célula molecular el 5 de enero
"Probamos las interacciones entre casi todos los 58 RTK y 144 PTP que existen en las células humanas. Nuestro mapa revela formas nuevas y sorprendentes en las que estas proteínas trabajan juntas. Estas ideas nos ayudarán a comprender mejor qué funciona mal en el cáncer para desarrollarnostratamientos más efectivos ", dijo Stagljar, quien también es profesor en los Departamentos de Genética Molecular y Bioquímica de la U de T.
Los RTK a menudo están mutados e hiperactivos en muchos tipos de cáncer, pero solo una quinta parte de ellos se ha estudiado con suficiente detalle para ser identificados por la nueva generación de medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores de la tirosina quinasa TKI. Sin embargo, estos son algunos de lostratamientos más prometedores disponibles porque los TKI se dirigen específicamente a una forma mutada de la proteína RTK que se ha vuelto maliciosa en las células cancerosas, pero no a la forma RTK normal, por lo que tienen menos efectos secundarios que el enfoque de quimioterapia general.
Alojado dentro de la membrana celular, con partes que sobresalen a ambos lados de la célula, los RTK actúan como antenas para transmitir señales del mundo exterior. Cuando llega una señal, por ejemplo, una hormona, un RTK une un fosfatogrupo en su cola justo debajo de la superficie de la célula, desencadenando una cascada de reacciones bioquímicas que permiten que las células crezcan y se multipliquen. La activación de RTK está estrechamente controlada por los PTP, la mayoría de los cuales también están unidos a la membrana, cuyo trabajo es eliminar elgrupo fosfato y detener la cascada de señalización.
Los métodos tradicionales no logran capturar las interacciones de proteínas de membrana de corta duración porque la membrana circundante tiene que disolverse, lo que cambia el comportamiento de las proteínas. Stagljar colmó esta brecha al desarrollar MYTH y MaMTH que miden tales interacciones fugaces entre proteínas de membrana en su estado naturalfraguado en células de levadura y mamíferos, respectivamente.
El proyecto se realizó en colaboración con dos expertos líderes en biología PTP, los profesores Anne-Claude Gingras, del Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum, del Departamento de Genética Molecular de la U de T, y Benjamin Neel, anteriormente del Centro de Cáncer Princess Margaret, UHN, actualmente en la Universidad de Nueva York.
Los investigadores se sorprendieron al descubrir que algunos PTP desafían las convenciones y actúan para promover la señalización RTK, lo que sugiere que sus funciones son más complejas de lo que se pensaba anteriormente. Por ejemplo, una fosfatasa llamada PTPRA activa el EGFR, que está mutado en muchos tipos de cáncer, revelando unnueva forma de propagación del cáncer. También encontraron dos nuevas fosfatasas, PTPRB y PTPRH, que funcionan como se esperaba al detener la señalización de EGFR, con posibles propiedades antitumorales.
"Queríamos mostrar que estos dos ensayos, MITO y MATEMÁTICO, que desarrollamos en nuestro laboratorio, son adecuados para estudiar estas dos clases importantes de proteínas a una escala tan grande que resulta en una gran cantidad de datos importantes que pueden usarse para desarrollarnuevas terapias contra varios tipos de cáncer ", dijo Stagljar." En última instancia, queremos construir un mapa de interacciones con las aproximadamente 3.000 proteínas de membrana humana, de las cuales al menos 500 tienen un papel directo en la aparición de muchas enfermedades humanas.nosotros ocupados ", agregó.
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Materiales proporcionados por Universidad de Toronto . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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