Los investigadores de cáncer de mama del campus de Florida del Instituto de Investigación Scripps TSRI han desarrollado un enfoque novedoso para identificar cómo los químicos en el medio ambiente, llamados estrógenos ambientales, pueden producir infertilidad, desarrollo reproductivo anormal, incluida la "pubertad precoz"y promueve el cáncer de seno.
Los estrógenos ambientales funcionan al unirse al receptor de estrógenos, una proteína en las células que guía la maduración y reproducción sexual. La nueva investigación muestra cómo las técnicas de imagen de alta resolución podrían dar a los científicos una ventana sobre cómo la exposición a estos químicos puede afectar la salud pública.
Este método de investigación también podría usarse para acelerar el descubrimiento de nuevos medicamentos para el cáncer de mama y muchas otras enfermedades, agregó el autor principal del estudio Kendall Nettles, profesor asociado de TSRI.
El estudio fue publicado en línea antes de la impresión en la revista Biología Química Celular.
Tomar instantáneas de un receptor crucial
Los estrógenos ambientales controlan la actividad del receptor de estrógeno al cambiar su forma, que puede imitar los efectos del estrógeno. Estos químicos también pueden bloquear la actividad del receptor, como se observa con el tamoxifeno de la terapia contra el cáncer de seno.
Estos cambios son a menudo extremadamente pequeños, en el rango sub-ångström un ångström es igual a una diezmilmillonésima parte de un metro. De hecho, los cambios a un solo átomo en un fármaco de terapia química o endocrina a menudo pueden conducir ampliamenteresultados divergentes, pero la resolución de la estructura cristalina típica no permite la visualización de estos pequeños cambios.
Nettles llama al enfoque en el nuevo estudio "cristalografía de rayos X de súper resolución"
La cristalografía de rayos X es una técnica que produce una instantánea de la estructura atómica 3-D del receptor. Al igual que las imágenes producidas por fotografía o microscopía, las estructuras de cristal de rayos X tienen una determinada resolución o nivel de detalle que puede visualizarseCon la microscopía óptica, las imágenes de súper resolución, un descubrimiento por el cual los investigadores recibieron el Premio Nobel en 2014, se pueden lograr combinando muchas imágenes para producir una imagen más nítida.
Nettles y sus colegas razonaron que podrían usar un enfoque similar con la cristalografía de rayos X para comparar instantáneas moleculares o estructuras, y comprender mejor cómo los químicos estrogénicos controlan la actividad del receptor.
Desarrollo de un marco para el diseño de medicamentos
Descubrieron que al combinar datos sobre alteraciones estructurales de muchas estructuras con perfiles de actividad de sus ligandos los químicos estrogénicos, los investigadores pueden identificar los detalles sub-ångström que determinan la disrupción endocrina.
"Nuestro enfoque novedoso ofrece un marco para comprender los diversos efectos de los estrógenos ambientales y otros disruptores endocrinos, promoviendo los esfuerzos para desarrollar mejores terapias contra el cáncer de mama", dijo Jerome C. Nwachukwu, investigador asociado de TSRI, primer autor del estudio. "Este enfoquetambién se puede aplicar a otros receptores alostéricos "
La cristalografía de rayos X de súper resolución también se puede aplicar a los grandes grupos de receptores que comprenden los objetivos para la mayoría de los medicamentos conocidos. Con un diseño de medicamentos basado en la estructura, los químicos pueden usar este nuevo enfoque para visualizar cómo modificar los productos químicos candidatos a medicamentospara promover el perfil terapéutico deseable.
Además de Nettles y Nwachukwu, otros autores del estudio, titulados "El análisis biológico de la estructura de sistemas de los efectos de ligando en ERa predice la respuesta celular a los estrógenos ambientales y las terapias anti-hormonales", son Sathish Srinivasan, Nelson E. Bruno, Jason Nowak, Nicholas J. Wright, Erumbi Rangarajan, Tina Izard y Douglas J. Kojetin de TSRI; Xin-Qui Yao y Barry J. Grant de la Universidad de Michigan; Olivier Element de Weil Cornell Medical College; John A. Katzenellenbogen de la Universidad deIllinois; y Filippo Minutolo de la Università di Pisa, Italia.
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud números de subvención PHS 5R37DK015556, 5R01DK077085 y 2R01GM070862-10A1, la Asociación de Golf para Hombres BallenIsles, la Fundación de Ciencias para el Cáncer Frenchman Creek Women, The National Science Foundation NSF Award 1359369 y elUniversidad de Michigan.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por El Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :