Los científicos de la Facultad de Medicina de la UNC han desarrollado una nueva herramienta para estudiar un proceso clave en las células llamado señalización de la proteína G, que desempeña un papel central en el funcionamiento normal de las células y puede salir mal y causar enfermedades graves, incluidos los cánceres.
Los científicos han tenido pocos buenos métodos para manipular e investigar la señalización de la proteína G. Ahora, los científicos de UNC han desarrollado pequeñas proteínas llamadas péptidos que bloquean selectivamente cierto tipo de señalización de la proteína G. Los péptidos constituyen una herramienta única y poderosa para estudiar esto.tipo de señalización y los procesos en las celdas que dependen de ella. Basado en este trabajo inicial, publicado en el Revista de Química Biológica , los investigadores ahora están haciendo péptidos relacionados que pueden bloquear otros tipos de señalización de la proteína G.
Además de su valor como herramientas básicas de investigación científica, estos péptidos se usarán para desarrollar fármacos potenciales para enfermedades que involucran señalización anormal de la proteína G, incluida una forma de melanoma para el que actualmente no existe cura.
"Estos péptidos deberían ser valiosos para el diseño y descubrimiento de fármacos, y para comprender los aspectos fundamentales de la biología celular", dijo John Sondek, PhD, autor principal del artículo de JBC y profesor en los departamentos de farmacología y bioquímica y biofísica de la UNC.
Las proteínas G funcionan como un centro de servicio postal dentro de la célula. Reciben señales desde el exterior de la célula a través de receptores asociados en la superficie celular, y las proteínas G ayudan a entregar esas señales a sus destinos apropiados dentro de la célula. Estas señales sonvital para la función celular adecuada y, como resultado, la salud general adecuada del individuo.
las proteínas G se encuentran en el interior de la membrana celular, cerca del receptor asociado. Existen en un complejo formado por tres proteínas de subunidades relacionadas: G ?, G ?, y G ?. Una señal entrante del receptor asociado "activa "este complejo haciendo que la proteína de la subunidad G? se separe de las otras dos. Esta forma activada de G? puede interactuar con varios compañeros moleculares para enviar señales a la célula. En humanos y otros mamíferos, hay cuatro familias principales deProteínas G \ beta, cada una con su propio conjunto de socios de señalización aguas abajo.
Aunque casi un tercio de las medicinas modernas funcionan atacando receptores que señalizan a través de proteínas G, los investigadores no han tenido muy buenas herramientas para estudiar las vías de señalización que se encuentran aguas abajo de las proteínas G.
En este proyecto, Sondek y sus colegas diseñaron con éxito una de estas herramientas: un péptido que bloquea selectivamente una clase importante de proteínas G?, G? Q, para que no interactúen con sus socios de señalización posteriores. El equipo diseñó el péptido utilizando pistas deestudios estructurales de uno de los socios de señalización conocidos de G? q. El péptido esencialmente imita la región de unión en el compañero de señalización.
En un trabajo adicional financiado a través de una nueva subvención de NIH, el laboratorio de Sondek ha estado desarrollando versiones del péptido que se unen aún más estrechamente a G? Q. Los investigadores también planean usar la misma estrategia empleada en este proyecto para producir péptidos que selectivamenteinhibir las otras familias de proteínas G? principales, G? s, G? i y G? 12.
Una forma de usar dichos péptidos es bloquear la señalización que atraviesa la proteína G \ beta, para ver qué sucede en una célula cuando se pierde esa señalización y, por lo tanto, aprender qué hace esa señalización normalmente.
Otro método es combinar genéticamente el péptido con una proteína fluorescente especial, en efecto "iluminar" copias unidas al péptido del subtipo G \ beta.
"De esta manera, podemos ver en tiempo real dónde exactamente estas proteínas G? Activadas están trabajando en las células y cuántas de ellas hay", dijo Sondek, quien también es miembro del Centro oncológico integral UNC Lineberger.
Los péptidos también se pueden usar para el descubrimiento de fármacos. Los científicos pueden examinar colecciones de pequeñas moléculas orgánicas, el tipo de moléculas necesarias para los medicamentos a base de píldoras, para encontrar cualquiera que compita con los péptidos al unirse estrechamente a las proteínas G yevitando que transmitan señales. Las que sí pueden convertirse en posibles fármacos bloqueadores de G \ beta. En principio, los péptidos mismos pueden usarse como fármacos bloqueadores de G \ beta, aunque generalmente no pueden administrarse en forma de píldora.
Dada la importancia de la señalización de la proteína G en las células, es probable que los estudios de las vías de señalización posteriores con los nuevos péptidos que bloquean G \ beta revelen muchos objetivos nuevos para futuros medicamentos, dijo Sondek. Pero al menos uno de estos objetivos de medicamentos ya esconocido - G? q. Una forma rara y a menudo mortal de melanoma conocida como melanoma uveal, que se origina en el ojo, generalmente es impulsada por mutaciones en el gen de G? q, dejando a la proteína G? q en un estado siempre activoPor lo tanto, un medicamento que simplemente bloquea la señalización de G? q puede ayudar a los pacientes con esta enfermedad, que se extiende más allá del ojo en la mitad de los casos conocidos. Una vez que el cáncer hace metástasis, los pacientes no responden bien a los tratamientos existentes.
"Este es uno de nuestros principales objetivos", dijo Sondek, "descubrir cómo inhibir esa proteína G? Siempre activa en el melanoma uveal".
Él y su equipo, en colaboración con la compañía farmacéutica AstraZeneca, están utilizando los nuevos péptidos para descubrir compuestos bloqueadores de G? Q que podrían convertirse en tratamientos para esta forma de cáncer.
Sondek espera en última instancia extender esta línea de investigación para encontrar bloqueadores de otras proteínas que están relacionadas con las proteínas G pero que tienen otras funciones importantes en las células. Estas incluyen las proteínas de crecimiento de células Ras, cuyas versiones mutadas se encuentran entre las más comunese impulsores implacables de varios tipos de cáncer.
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Materiales proporcionado por Cuidado de la salud de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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