En un intento por comprender mejor los patrones de expresión génica que controlan la actividad de las células T, los investigadores del Instituto de Alergia e Inmunología de La Jolla mapearon los cambios en todo el genoma en la accesibilidad de la cromatina a medida que las células T responden a infecciones virales agudas y crónicas. Sus hallazgos,publicado en la edición del 20 de diciembre de 2016 de inmunidad , arroja luz sobre los mecanismos moleculares que determinan el destino de los linfocitos T y abre nuevos enfoques a las estrategias de intervención clínica para modular la actividad de las células T y mejorar la función inmune.
"Identificar los diferentes factores que determinan los diferentes estados de las células T y, por lo tanto, su función nos ayuda a comprender si las células T podrán o no combatir las infecciones virales o el crecimiento tumoral, y si podrán o no proporcionar protección a largo plazo", dice el primer autor del estudio James Scott-Browne, becario postdoctoral en el laboratorio de Anjana Rao, profesor de la División de Señalización y Expresión Génica." Podemos revertir el fenotipo de agotamiento de las células T y mejorarlas.capaz de combatir tumores o infecciones virales crónicas como el VIH, o generar mejores células de memoria en respuesta a las vacunas ".
Cuando los virus invaden o las células se vuelven malignas, el sistema inmunitario moviliza una pequeña cohorte de células T CD8 vírgenes o inmaduras, una subdivisión crucial del sistema inmunitario encargada de matar las células cancerosas e infectadas por el virus. Al activarse, maduran y proliferan exponencialmenteen células T efectoras altamente específicas que eliminan las células infectadas por virus o comprometidas de otra manera. Después de que se realiza su trabajo, la mayoría de las células T efectoras mueren dejando solo un pequeño contingente de células T de memoria que confieren protección a largo plazo.
Sin embargo, frente a las infecciones virales crónicas como la hepatitis y el VIH, así como a ciertos tipos de cánceres, las células T CD8 activadas no pueden ganar ventaja y eliminar la amenaza. Como resultado, las células T CD8 comienzan a expresarsereceptores inhibitorios de la superficie celular que transmiten señales inhibitorias a la célula estableciendo un circuito de retroalimentación negativa. El mecanismo está diseñado para evitar que las respuestas inmunes excesivas se arraiguen, pero deja a las células T CD8 incapaces de combatir invasores extraños de manera efectiva y las obliga a un estado conocido como "Agotamiento de células T "
En trabajos anteriores, Rao y su equipo habían identificado un factor de transcripción conocido como NFAT como el eje molecular que orquesta la activación y el agotamiento de las células T. Cuando el receptor de células T en la superficie de las células T CD8 reconoce una proteína extraña, se iniciauna cascada de señalización que culmina en la activación de NFAT y su socio AP-1.
Juntos, el par se une a regiones reguladoras en el genoma e inicia un programa genético que activa las células T y las prepara para combatir el cáncer y las infecciones virales. Cuando actúa por sí solo, NFAT cambia el equilibrio de un estado activado a un estado agotado porse une a un subconjunto diferente de regiones reguladoras dentro del genoma, lo que perjudica la respuesta del sistema inmunitario a tumores e infecciones.
El estudio actual amplía los experimentos anteriores, que se basaron en gran medida en células T cultivadas en laboratorio, a células T aisladas de ratones con infecciones virales agudas o crónicas. Se centró en una poderosa metodología conocida como ATAC-seq, que señala "abierto"o tramos accesibles de cromatina. La cromatina es la suma total del ADN genómico y todas las proteínas asociadas, que no solo empaqueta y condensa el ADN, sino que también ayuda a controlar la expresión génica al dar o negar el acceso a los factores de transcripción. Saber qué sitios reguladores en el genoma sonabierto a los negocios permite a los científicos concluir qué factores de transcripción juegan un papel en ciertos procesos biológicos.
"Mostramos que cuando las células vírgenes se transforman en células efectoras, hay grandes cambios en las regiones de cromatina cerca de los genes que determinan un" destino activado ", explica la coautora Renata Pereira, ex investigadora postdoctoral en el Raolaboratorio, y ahora profesor asistente en la Universidad Federal de Río de Janeiro en Brasil ". En contraste, la estructura de la cromatina de las células efectoras es bastante similar a la de la memoria o las células agotadas, lo que sugiere que las diferencias en las funciones de estos tipos de células dependenprincipalmente en la acción de los factores de transcripción que se unen a las regiones de cromatina ya abiertas. Por lo tanto, los factores de transcripción podrían ser un objetivo más interesante para modular la función de las células T que las proteínas que modulan si la cromatina es más o menos accesible ".
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Materiales proporcionado por Instituto La Jolla de Alergia e Inmunología . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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