Los científicos informan en medicina natural usando células madre pluripotentes humanas para desarrollar tejidos intestinales humanos que tengan nervios funcionales en un laboratorio, y luego usarlos para recrear y estudiar un trastorno nervioso nervioso grave llamado enfermedad de Hirschsprung.
Publicado en línea el 21 de noviembre, los hallazgos describen un enfoque sin precedentes para diseñar y estudiar tejidos en el intestino: el órgano inmune más grande del cuerpo, su procesador de alimentos y su interfaz principal con el mundo exterior. Los autores del estudio en el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati dicenEl documento coloca a la ciencia médica un paso más cerca del uso de células madre pluripotentes humanas que pueden convertirse en cualquier tipo de célula en el cuerpo para la medicina regenerativa y el crecimiento del intestino humano específico del paciente para el trasplante.
"Un día, esta tecnología nos permitirá desarrollar una sección de intestino sano para trasplantar a un paciente, pero la capacidad de usarla ahora para evaluar y hacer innumerables preguntas nuevas ayudará en gran medida a la salud humana", dijo Michael Helmrath, MD, investigador co-líder del estudio y director quirúrgico del Programa de rehabilitación intestinal en Cincinnati Children's.
Esta capacidad comienza con la capacidad de modelar y estudiar trastornos intestinales en funcionamiento, tejido de órganos humanos tridimensional con células de pacientes genéticamente específicas. La tecnología también permitirá a los investigadores probar nuevas terapias en el funcionamiento del intestino humano diseñado por laboratorio antes de los ensayos clínicosen pacientes
"Muchos medicamentos orales le dan diarrea, calambres y alteran la motilidad intestinal. Un objetivo bastante inmediato para esta tecnología que ayudaría a la mayor cantidad de personas es como un primer paso para detectar nuevos medicamentos para detectar toxicidades fuera del objetivo y prevenirefectos secundarios en el intestino ", explicó Jim Wells, PhD, investigador co-líder y director del Centro de células madre pluripotentes en Cincinnati Children's.
A medida que la ciencia continúa aprendiendo más sobre la importancia de la salud intestinal para la salud en general, Wells y Helmrath dijeron que el uso del funcionamiento del intestino humano generado por el laboratorio crea una serie de nuevas oportunidades de investigación. Algunas incluyen la capacidad de realizar estudios más profundos sobre salud nutricional, diabetes, enfermedades intestinales graves como enterorcolitis necrotizante y cambios bioquímicos en el cuerpo debido a la cirugía de pérdida de peso por derivación gástrica.
nervios a la manera de la naturaleza
Los investigadores comenzaron por someter las células madre pluripotentes humanas a un baño bioquímico que desencadena su formación en el tejido intestinal humano en una placa de Petri. El proceso fue esencialmente el mismo que el utilizado por el laboratorio de Wells en un estudio histórico de la Naturaleza en 2010, queinformó la primera generación de organoides intestinales humanos tridimensionales en un laboratorio.
Los tejidos intestinales del estudio inicial carecían de un sistema nervioso entérico, que es crítico para el movimiento de los desechos a través del tracto digestivo y la absorción de nutrientes. El tracto gastrointestinal contiene la segunda mayor cantidad de nervios en el cuerpo humano, según WellsCuando estos nervios no funcionan correctamente, dificulta la contracción de los músculos intestinales. Esto contribuye al dolor abdominal, la diarrea, el estreñimiento y, en casos graves, crea bloqueos funcionales que requieren cirugía.
Para diseñar un sistema nervioso para los organoides intestinales que ya crecen en una placa de Petri, los investigadores generaron células nerviosas en etapa embrionaria llamadas células de la cresta neural en una placa separada. Las células de la cresta neural fueron manipuladas para formar células precursoras de los nervios entéricos. El desafíoen esta etapa se identificaba cómo y cuándo incorporar las células de la cresta neural en el intestino en desarrollo.
"Probamos algunos enfoques diferentes basados en gran medida en la hipótesis de que, si junta las celdas correctas en el momento adecuado en la placa de Petri, sabrán qué hacer. Fue una posibilidad remota, pero funcionó"dijo Wells, quien le da crédito a la bióloga de desarrollo de Cincinnati Children's, Samantha Brugmann, PhD, y coautora del estudio por proporcionar información crítica sobre el desarrollo del nervio embrionario.
La combinación apropiada hizo que las células precursoras del nervio entérico y los intestinos crecieran juntos de una manera similar al intestino fetal en desarrollo. El resultado fue la primera evidencia para generar organoides intestinales tridimensionales complejos y funcionales en una placa de Petri, y totalmente derivados del pluripotente humanoCélulas madre.
Prueba in vivo
Una prueba clave para los intestinos y nervios diseñados fue trasplantarlos a un organismo vivo, en este caso ratones de laboratorio con sistemas inmunes suprimidos. Esto permitió a los investigadores ver qué tan bien crecen y funcionan los tejidos. Los datos del estudio muestran que los tejidos funcionan yestán estructurados de una manera notablemente similar al intestino humano natural. Crecen de manera robusta, procesan nutrientes y demuestran peristaltismo, una serie de contracciones musculares ondulantes que en el cuerpo mueven los alimentos a través del tracto digestivo.
Luego, los investigadores utilizaron la tecnología para estudiar la progresión molecular de una forma rara de la enfermedad de Hirschsprung, una condición en la cual el recto y el colon no logran desarrollar un sistema nervioso normal, lo que hace que los desechos se acumulen. Una forma grave de Hirschsprung es causada poruna mutación en el gen PHOX2B. Las pruebas en una placa de Petri y en ratones demostraron que la mutación de PHOX2B causa profundos cambios perjudiciales en los tejidos intestinales inervados.
El estudio actual combina la investigación básica y la visión clínica del personal del laboratorio de Biología del Desarrollo y Endocrinología del equipo de investigación de Wells y Cirugía General / Torácica de Helmrath, que atiende a niños con un amplio espectro de trastornos digestivos. Los primeros autores incluyen a MaximeMahe, PhD, instructor en el laboratorio Helmrath, y Michael Workman, PhD, ex miembro del laboratorio Wells.
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Materiales proporcionado por Centro médico del Hospital de Niños de Cincinnati . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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