Investigadores del Colegio de Medicina Charles E. Schmidt de la Florida Atlantic University han diseñado inhibidores de proteínas endógenas de enzimas que degradan proteínas como un enfoque alternativo a los inhibidores sintéticos para tratar potencialmente el cáncer y otras enfermedades. Resultados de su estudio, titulado "Termodinámica deSelectividad en interacciones N-TIMP / MMP ", se publicaron recientemente en el Revista de Química Biológica .
Han estado investigando un grupo de cuatro proteínas llamadas inhibidores tisulares de metaloproteinasas TIMP que inhiben y controlan las actividades de un grupo de 23 enzimas llamadas metaloproteinasas de matriz MMP. Las compañías farmacéuticas han investigado previamente el posible uso de inhibidores sintéticos de MMPpara tratar el cáncer y otras enfermedades, pero fracasaron en los ensayos clínicos debido a los efectos secundarios, muy probablemente porque eran insuficientemente específicos e inhibían las MMP necesarias para los procesos fisiológicos normales.
"Hay 23 MMP en humanos que degradan o hidrolizan todos los componentes proteicos de las matrices extracelulares como el cartílago, los huesos y las membranas basales", dijo Keith Brew, Ph.D., profesor de ciencias biomédicas en el Colegio deMedicina: "Si falla la regulación de sus actividades, las MMP pueden dañar las células y las estructuras extracelulares, y sus actividades no reguladas que están vinculadas a enfermedades graves, como la osteoartritis, enfermedades cardíacas y metástasis de cáncer".
Los TIMP desarrollados por Brew fueron diseñados para convertirlos en inhibidores específicos de objetivos MMP seleccionados para tratar potencialmente la osteoartritis y el cáncer.
"En nuestro estudio, hemos podido determinar los perfiles termodinámicos para las interacciones de TIMP normales y mutantes con tres MMP, de modo que podamos desarrollar una comprensión de la relación entre los cambios estructurales producidos por las mutaciones y los cambios en sushabilidades para inhibir diferentes MMP ", dijo Brew.
Para lograr esto, los investigadores utilizaron una técnica llamada "calorimetría de titulación isotérmica" ITC, que mide las cantidades diminutas de calor que se emiten o absorben cuando dos moléculas interactúan entre sí la entalpía de unión. Cuando midieron cómoesto varía a medida que aumentan las cantidades de una proteína en diferentes condiciones de temperatura y solvente, fueron capaces de determinar el cambio de entalpía calor absorbido o liberado, el cambio de entropía una medida de la dinámica en las proteínas y sus alrededores y la capacidad caloríficacambiar, permitiéndoles estimar por separado los cambios en la dinámica de proteínas y solventes.
A diferencia de la mayoría de las otras interacciones de proteína a proteína, encontraron que las interacciones TIMP / MMP son impulsadas por aumentos de entropía y no por entalpía que se deriva de interacciones específicas entre grupos químicos en las moléculas que interactúan. Encontraron que las proporciones de entropíaproveniente de la dinámica interna en la proteína y el solvente varía según las diferentes interacciones y se ve afectado por las mutaciones TIMP, pero el componente MMP tiene un papel importante en la determinación de las proporciones.
"Cuando pensamos en dos proteínas que se unen, tenemos que considerar que son moléculas dinámicas, cada una de las cuales consiste en una población de estructuras tridimensionales interconvertidas", dijo Brew. "La formación de complejos implica la selección de subpoblaciones que son compatibles conentre sí en estructuras y dinámicas, un proceso llamado 'selección de conformidad'. Y parece que el componente MMP tiene un papel importante en este proceso que dificulta el diseño racional de mutantes selectivos ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Florida Atlantic University . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Cite esta página :