Hace un año y medio, los investigadores de la Universidad de Brown encontraron un acelerador molecular para la producción de melanina. Ahora han encontrado un freno. Para los científicos, el hallazgo profundiza no solo la comprensión básica de cómo los ojos, la piel y el cabello adquieren color, sino también lo que quizás se pueda hacer en trastornos, como el albinismo, cuando eso no sucede.
El estudio en la revista Nature Informes científicos muestra que la pigmentación se reduce por la actividad de "TPC2", una proteína que canaliza el flujo de iones de sodio positivos fuera de los melanosomas, compartimentos que producen melanina en las células. Cuando TPC2 deja salir esos iones, el interior de los melanosomas se vuelvemás ácido, encontraron los investigadores, y eso apaga la enzima que impulsa la producción de melanina.
"Ahora sabemos cómo funciona TPC2 en estos melanosomas y podemos usar esta información para comprender mejor cómo funcionan los melanosomas en condiciones normales y cómo su función se ve perturbada por mutaciones que causan enfermedades", dijo la autora correspondiente, Elena Oancea, profesora asociada defarmacología, fisiología y biotecnología en Brown.
La falta de producción de melanina puede estar asociada con albinismo, discapacidad visual y una mayor susceptibilidad al cáncer de piel y ojos. La melanina protege el ADN de la radiación ultravioleta. Sin embargo, durante años, los científicos han tenido poca información sobre cómo se rige la pigmentación.En 2014, el equipo de Oancea descubrió que los melanosomas empleaban un canal iónico, "OCA2", cuya actividad aumenta la producción de melanina al reducir su acidez. OCA2 recibe su nombre de la enfermedad causada por mutaciones en la proteína, el albinismo oculocutáneo tipo II.
El nuevo estudio, por lo tanto, encuentra que el TPC2 y el OCA2 contrarrestan.
"Tener más de un canal iónico que regula el pH permite mecanismos reguladores complejos que pueden ajustarse para regular el pH en diversas condiciones", dijo Oancea.
Rastreando TPC2
Al comenzar el nuevo estudio, el equipo, incluidos los coautores principales Nicholas Bellono e Illiana Escobar, solo sabían que el gen TPC2 se había asociado generalmente con la pigmentación. Dos mutaciones en el gen, por ejemplo, se vincularon en 2008 a piel claray color de cabello claro en un estudio de europeos del norte.
Pero en el laboratorio de Brown, el equipo pudo probar exactamente cómo afecta la TPC2 a la pigmentación. Trabajaron en células de piel de ratón y células de ojo de rana, que tienen melanosomas más grandes que las células humanas. De lo contrario, las mismas proteínas y mecanismos están enlugar como en los humanos.
Al realizar mediciones eléctricas directas en los melanosomas, el equipo detectó un gran flujo de corriente hacia adentro carga eléctrica negativa correspondiente a los iones positivos que fluyen hacia afuera. Demostraron que la corriente era independiente de la regulada por OCA2 y dependía de un lípido llamadoPI 3,5 P2 está en la membrana del melanosoma.
La corriente era consistente con lo que típicamente producen los canales iónicos TPC. Cuando los investigadores bloquearon los canales TPC con el químico apropiado llamado verapamilo, la corriente se detuvo. Pruebas adicionales mostraron que TPC2, en lugar de TPC1, se encuentra en toda la membrana del melanosoma.
Luego vino la prueba irrefutable. El equipo eliminó el gen TPC2 mediante la edición del gen CRISPR-Cas9 y no solo descubrió que al hacerlo se eliminó el flujo de entrada actual, sino que la adición de la proteína TPC2 humana la restauró.
Observaron que las células con niveles reducidos de TPC2 tienen más melanina, lo que sugiere que TPC2 es un regulador negativo de la pigmentación.
A partir de ahí, demostraron que los melanosomas con TPC2 eran un poco más ácidos que los que no lo tenían y que, de hecho, compite directamente con OCA2. La acidez es importante porque la principal enzima que media la síntesis de melanina, la tirosinasa, solo está activa con una acidez aproximadamente neutra.
La imagen del pigmento
Incluso después de haber agregado sus nuevos hallazgos sobre TPC2 a lo que habían aprendido sobre OCA2, el equipo no ha terminado de estudiar cómo funcionan los melanosomas. Puede haber más canales iónicos u otros mecanismos involucrados, especuló Oancea.
Para las personas con albinismo, una de las preguntas más importantes sigue siendo cómo convertir los nuevos conocimientos en una estrategia farmacológica viable. El TPC2 podría ser un objetivo, pero no solo funciona en los melanosomas, advirtió Oancea.
"Debido a que TPC2 es un regulador negativo de la pigmentación, los bloqueadores específicos de TPC2 podrían usarse para compensar los defectos en la pigmentación causados por el pH melanosómico ácido", dijo. "Desafortunadamente, esta no es una tarea simple porque los canales de TPC2 también tienen importantesfunciones en los lisosomas de las células no pigmentarias, y el bloqueo de TPC2 no solo aumentaría la pigmentación, sino que también interferiría con otras funciones vitales mediadas por el canal iónico. La administración local de bloqueadores específicos de TPC2 a los melanocitos podría ser una forma de evitar este problema."
Con cada estudio, la imagen de pigmentación se colorea un poco más.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Brown . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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