Los científicos de los Institutos Gladstone han descubierto que tres factores de transcripción, proteínas que dirigen la expresión génica, interactúan entre sí y con el genoma para influir en la forma en que se forma un corazón en un embrión. Sin estas interacciones proteicas, pueden producirse defectos cardíacos congénitos graves.Al comprender cómo los factores de transcripción trabajan juntos durante el desarrollo del corazón, los investigadores pueden descubrir nuevas formas de tratar la enfermedad cardíaca.
Los factores de transcripción dictan qué genes se activan o desactivan en una célula durante la formación del embrión, controlando así el tipo de órgano que formará la célula. El estudio actual, publicado en Celda rastreó tres factores de transcripción que son cruciales para el desarrollo del corazón - NKX2-5, TBX5 y GATA4 - y revelaron por primera vez cómo interactúan a nivel genómico y físico. Las mutaciones en los genes que regulan estas proteínas sonimplicado en cardiopatías congénitas.
Para probar cómo interactúan los factores de transcripción durante el desarrollo, los investigadores crearon embriones de ratón a los que les faltaba una o dos de las proteínas. Una pérdida de un factor de transcripción resultó en defectos cardíacos conocidos, mientras que los embriones que faltaban a dos factores de transcripción casi no tenían corazón, lo que demuestrala importancia de ambos factores. Luego, los científicos crearon células cardíacas que no tienen los mismos factores de transcripción para investigar cómo sus interacciones afectan la expresión génica. Resulta que los factores de transcripción son muy parecidos a los adolescentes enamorados; ejercen una fuerte influencia entre ellos,y si se separan, se meten en problemas. Los factores de transcripción a menudo se ubicaban uno al lado del otro en el genoma y requerían la presencia del otro para unirse al ADN. Si una de las proteínas estaba ausente, a veces la otra transcripciónlos factores se volverían deshonestos y se unirían a lugares del genoma donde no se suponía que debían estar. Esta migración activó genes que supuestamente debíanapagado y silenciado otros genes cuando deberían haberse activado.
"Los factores de transcripción deben mantenerse unidos, de lo contrario, el otro se mete y se mete en problemas", dice el primer autor Luis Luna-Zurita, PhD, becario postdoctoral en Gladstone. "No solo estos factores de transcripción son vitales para activar ciertosgenes, pero su interacción es importante para evitar que cada uno vaya al lugar equivocado y active un conjunto de genes que no pertenecen a una célula cardíaca ".
Dónde y cuándo los factores de transcripción unidos al genoma y cuán dependientes eran unos de otros se escriben en el ADN de la célula, que actúa como un manual de instrucciones al dictar el comportamiento de las proteínas. Al aprender las reglas para estas tres proteínas, elLos científicos dicen que pueden inferir las reglas de otros factores de transcripción que también son importantes para el desarrollo del corazón.
En un paso final, los científicos de Gladstone colaboraron con investigadores del Laboratorio Europeo de Biología Molecular EMBL para crear una estructura cristalina, o representación 3D, de los factores de transcripción que se unen en el genoma. La estructura reveló que las proteínas nosolo se sentaban cerca del otro en el genoma, pero también se tocaban físicamente, como si estuvieran sentados en un banco y tomados de la mano.
"La estructura cristalina muestra críticamente la interacción entre dos de los factores de transcripción y cómo influyen en la unión del otro a un tramo específico de ADN", dijo Christoph Muller, PhD, científico senior en el EMBL. "Nuestro análisis estructural detallado revelóuna conexión física directa entre TBX5 y NKX2-5 y demostró que el ADN desempeña un papel activo en la mediación de la interacción entre las dos proteínas ".
El autor principal, Benoit Bruneau, PhD, director asociado del Instituto Gladstone de Enfermedades Cardiovasculares y profesor de pediatría en la Universidad de California, San Francisco, dice que estos hallazgos tienen implicaciones importantes tanto para la enfermedad cardíaca congénita como para la adulta ".causan enfermedades cardíacas congénitas, reducen a la mitad los niveles de estos factores de transcripción y hemos demostrado que la dosis de estos factores determina qué genes se activan o desactivan en una célula. Otras variantes genéticas que causan defectos cardíacos como las arritmias también afectan la funciónde estos factores. Por lo tanto, cuanto mejor comprendamos estos factores de transcripción, más cerca estaremos de un tratamiento para la enfermedad cardíaca. Nuestros colegas de Gladstone están utilizando este conocimiento para buscar moléculas pequeñas que puedan afectar la regulación génica y revertir algunas de lasproblemas causados por la pérdida de estos factores de transcripción "
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Materiales proporcionado por Institutos Gladstone . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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