Los científicos de los Institutos Gladstone vincularon una sola mutación genética a dos tipos de enfermedades cardíacas: una causa un agujero en el corazón de los bebés y la otra causa insuficiencia cardíaca. Al utilizar células donadas por una familia con la mutación, los investigadores obtuvieron informaciónen enfermedades cardíacas congénitas, desarrollo del corazón humano y función cardíaca saludable.
"Estudiar lo que sale mal en la enfermedad puede proporcionarnos información importante sobre la biología básica y cómo se supone que debe salir bien", dijo Deepak Srivastava, MD, director del Instituto Gladstone de Enfermedades Cardiovasculares y autor principal del nuevo estudio ".Las lecciones que aprendimos sobre las redes de genes cardíacos de esta familia y su mutación informarán el desarrollo de tratamientos no solo para su forma de enfermedad cardíaca, sino para muchos otros ".
Un asunto de familia: mutaciones genéticas y cardiopatías congénitas
La cardiopatía congénita afecta a casi el uno por ciento de todos los recién nacidos. En un tipo particularmente común, se forma un agujero en la pared llamado tabique entre dos cámaras del corazón. Una de las causas de estos defectos septales es una mutación en el GATA4gen, que es esencial para el desarrollo normal del corazón y la función cardíaca saludable. El gen GATA4 codifica una proteína "reguladora maestra" del mismo nombre que activa o silencia otros genes involucrados en el desarrollo del corazón.
El estudio actual, publicado en la revista Celda , involucró a una familia de pacientes que padecen enfermedades cardíacas congénitas y portan una mutación en GATA4. La familia se acercó a Srivastava por primera vez en 2003 después de que la mitad de los bebés de la familia nacieran con un defecto septal. Utilizando la secuenciación de genes, los investigadores aprendieronque cada miembro de la familia con cardiopatía congénita tenía la misma mutación en GATA4: un cambio en una sola letra en el gen.
Siete años más tarde, varios de los miembros de la familia, ahora adolescentes, desarrollaron una enfermedad separada del músculo cardíaco que causó que bombeara de manera anormal. Los científicos concluyeron que la misma mutación GATA4 era la culpable de la disfunción del músculo cardíaco, pero lo hicieronNo sé por qué.
causa y efecto de GATA4
Para responder a esta pregunta, el equipo de Srivastava tomó células de la piel de la familia y las reprogramó utilizando tecnología de células madre para que latieran las células del corazón. Esta técnica permitió a los científicos estudiar las células del corazón con una composición genética idéntica a la de los pacientes para determinar cómola mutación GATA4 estaba causando las dos formas de enfermedad.
Los científicos notaron varias anormalidades en las células del corazón creadas a partir de los pacientes: las células latían más débiles de lo normal y numerosos genes en las células se activaron o silenciaron de manera anormal. Por ejemplo, los genes involucrados en la formación del corazón no se activaron adecuadamente, incluyendogenes que controlan la formación del tabique. En contraste, los genes involucrados en el desarrollo de otros órganos se activaron cuando deberían haber estado apagados.
"Al estudiar las células cardíacas de los pacientes en un plato, pudimos descubrir por qué sus corazones no estaban bombeando correctamente", explicó Srivastava. "Investigar su mutación genética reveló una red completa de genes que fallaron, causando primero septaldefectos y luego la disfunción del músculo cardíaco "
Los investigadores descubrieron que la mutación GATA4 impidió que otra proteína reguladora maestra, TBX5, fuera reclutada para genes necesarios para el desarrollo del corazón y la contracción muscular. GATA4 y TBX5 trabajan juntos para activar los genes responsables de la formación y función del corazón, y silencian los genes involucrados enotros órganos. Sin embargo, si una proteína está mutada, la otra no funciona bien. Debido a la única mutación en GATA4, prácticamente toda la red de genes regulados por GATA4 y TBX5 se vio afectada, lo que resulta en enfermedad. Curiosamente, las mutaciones humanas enTBX5 también produce agujeros en el corazón.
"Fue sorprendente cuán extendido fue el efecto. Cambiamos una letra en un gen, y todo el proceso de desarrollo cardíaco se volcó", dijo el primer autor Yen-Sin Ang, PhD, científico investigador de Gladstone. "Este trabajo revelacómo una sola mutación en un gen cardíaco clave puede provocar al menos dos formas de enfermedad "
La sonda profunda abre la puerta al tratamiento
Es difícil apuntar a las proteínas reguladoras maestras, como GATA4, con medicamentos porque su influencia está muy extendida. Sin embargo, los investigadores encontraron un posible objetivo terapéutico aguas abajo de GATA4 que podría usarse para tratar enfermedades del corazón.
Mediante el uso de modelos computacionales para extender su investigación en las células, los científicos identificaron un centro de genes controlados por GATA4 que es importante para la función cardíaca. Piensan que este centro genético podría ser dirigido con medicamentos para corregir parte del daño causado por las mutaciones de GATA4Notablemente, un medicamento que afecta esta vía ya existe, y los investigadores lo están buscando como un tratamiento potencial para la enfermedad cardíaca.
"Es sorprendente que al estudiar genes en un grupo bidimensional de células cardíacas, pudimos descubrir ideas sobre una enfermedad que afecta a un órgano tridimensional complicado", dijo Ang. "Creemos que este marco conceptual podría usarsepara estudiar otras enfermedades causadas por mutaciones en proteínas que sirven como reguladores maestros de redes genéticas completas ".
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Materiales proporcionado por Institutos Gladstone . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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