Los investigadores del Boston Children's Hospital, por primera vez, visualizaron los orígenes del cáncer de la primera célula afectada y observaron su propagación en un animal vivo. Su trabajo, publicado en la edición del 29 de enero de ciencia , podría cambiar la forma en que los científicos entienden el melanoma y otros tipos de cáncer y podría conducir a nuevos tratamientos tempranos antes de que el cáncer se haya asentado.
"Un misterio importante ha sido por qué algunas células en el cuerpo ya tienen mutaciones en el cáncer, pero aún no se comportan completamente como el cáncer", dice el primer autor del artículo, Charles Kaufman, MD, PhD, becario postdoctoral en elLaboratorio Zon en el Boston Children's Hospital. "Descubrimos que el comienzo del cáncer ocurre después de la activación de un oncogén o la pérdida de un supresor tumoral, e implica un cambio que lleva a una sola célula a un estado de células madre".
Ese cambio, según descubrieron Kaufman y sus colegas, involucra un conjunto de genes que podrían estar dirigidos a detener el inicio del cáncer.
El estudio tomó imágenes del pez cebra vivo a lo largo del tiempo para rastrear el desarrollo del melanoma.
Todos los peces tenían la mutación de cáncer humano BRAFV600E, que se encuentra en la mayoría de los lunares benignos, y también habían perdido el gen supresor de tumores p53.
Kaufman y sus colegas diseñaron el pez para que las células individuales se iluminaran en verde fluorescente si se activaba un gen llamado crestina, una "baliza" que indica la activación de un programa genético característico de las células madre. Este programa normalmente se apaga después del embrióndesarrollo, pero ocasionalmente, por razones aún desconocidas, la crestina y otros genes en el programa se activan en ciertas células.
"De vez en cuando veíamos una mancha verde en un pez", dice Leonard Zon, MD, director del Programa de Investigación de Células Madre en Boston Children's e investigador principal del estudio. "Cuando los seguimos, se convirtieron en tumores 100por ciento del tiempo "
La célula que causó el melanoma
Cuando Kaufman, Zon y sus colegas observaron qué era diferente de estas células cancerosas tempranas, descubrieron que la crestina y los otros genes activados son los mismos que se activan durante el desarrollo embrionario del pez cebra, específicamente, en las células madre que dan origena las células pigmentarias conocidas como melanocitos, dentro de una estructura llamada cresta neural.
"Lo bueno de este grupo de genes es que también se activan en el melanoma humano", dice Zon, quien también es miembro del Instituto de Células Madre de Harvard e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "Es un cambio en las células".destino, de vuelta al estado de la cresta neural "
Encontrar estas células que originan cáncer fue tedioso. Usando gafas y usando un microscopio con un filtro fluorescente, Kaufman examinó a los peces mientras nadaban, filmando un video con su iPhone. Escanear 50 peces podría tomar de dos a tres horas. En 30 peces, Kaufman vio un pequeño grupo de células verdes brillantes del tamaño de la cabeza de un marcador Sharpie, y en los 30 casos, estos se convirtieron en melanomas. En dos casos, pudo ver una sola célula verde brillante ymira cómo se divide y finalmente se convierte en una masa tumoral.
"Se estima que solo una de cada decenas o cientos de millones de células en un lunar eventualmente se convierte en melanoma", dice Kaufman, quien también es instructor en el Instituto de Cáncer Dana-Farber. "Debido a que también podemos criar eficientemente muchos peces,podemos buscar estos eventos muy raros. La rareza es muy similar tanto en humanos como en peces, lo que sugiere que el proceso subyacente de formación de melanoma es probablemente el mismo en humanos ".
Zon y Kaufman creen que sus hallazgos podrían conducir a una nueva prueba genética para detectar lunares sospechosos para ver si las células se comportan como células de la cresta neural, lo que indica que el programa de células madre se ha activado. También están investigando los elementos reguladoreseso activa el programa genético conocido como súper potenciadores. Estos elementos de ADN tienen funciones epigenéticas que son similares en el pez cebra y el melanoma humano y podrían ser potencialmente atacados con medicamentos para evitar que un lunar se vuelva canceroso.
¿Un cambio de paradigma para el cáncer?
Zon y Kaufman proponen un nuevo modelo para la formación de cáncer, que se remonta a un concepto de "cancerización en el campo" de hace décadas. Proponen que el tejido normal se prepara para el cáncer cuando se activan los oncogenes y los genes supresores de tumores se silencian o pierden, peroese cáncer se desarrolla solo cuando una célula del tejido vuelve a un estado embrionario más primitivo y comienza a dividirse. Creen que este modelo puede aplicarse a la mayoría de los cánceres, si no a todos, no solo al melanoma.
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud R01 CA103846, el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel K08 AR061071, la Fundación Ellison, la Alianza de Investigación del Melanoma, la Fundación V y el Instituto Médico Howard HughesLeonard Zon es fundador y accionista de Fate, Inc. y Scholar Rock.
Los coautores del estudio fueron Christian Mosimann Universidad de Zúrich, Zi Peng Fan Instituto Whitehead y MIT, Justin Tan Instituto Genoma de Singapur, Richard White Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering, Dominick Matos MassachusettsHospital General, Ann-Christin Puller University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Alemania, Eric Liao Harvard Stem Cell Institute y MGH Richard Young Whitehead Institute y MIT, y, en el Boston Children's Hospital, Song Yang, Andrew Thomas, Julien Ablain, Rachel Fogley, Ellen van Rooijen, Elliott Hagedorn, Christie Ciarlo y Cristina Santoriello.
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Materiales proporcionado por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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