La investigación en la Universidad de Indiana ha identificado un mecanismo genético que probablemente impulse mutaciones que pueden conducir al cáncer.
El estudio, publicado en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias , encuentra la enzima APOBEC3G, un desencadenante conocido de mutaciones que ocurren cuando las células tumorales benignas se transforman en tumores malignos cancerosos que se extienden por todo el cuerpo, parece causar estos cambios dañinos al mutar genes durante la replicación del ADN.
La investigación, realizada en la bacteria Escherichia coli , fue apoyado en parte por la subvención de $ 6.2 millones de IU para investigar la evolución bacteriana de la Oficina de Investigación del Ejército de los EE. UU. Patricia Foster, investigadora principal de la subvención y profesora en el Departamento de Biología del IU Bloomington College of Arts and Sciences, esautor principal del estudio.
El estudio también recibió el apoyo de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne, cuyos investigadores proporcionaron experiencia en APOBEC3G y ayudaron a analizar los datos. Todos los experimentos se llevaron a cabo en IU.
"Muchos tumores acumulan mutaciones durante su crecimiento, lo que conduce a las características posteriores que permiten la metástasis", dijo Foster. "Según los resultados revelados en las bacterias en nuestro estudio, creemos que la familia de enzimas APOBEC crea algunas de estas mutacionesespecíficamente durante el rápido crecimiento de estos tumores "
Los resultados podrían tener implicaciones para la medicina personalizada, un movimiento creciente para adaptar los tratamientos y terapias basados en información genética individualizada. Por ejemplo, dado que es posible identificar tumores potencialmente vulnerables a la enzima utilizando la tecnología actual de secuenciación de ADN, un médico tratanteEs posible que estos tumores quieran explorar la supresión temporal de la expresión de esta enzima, dijo.
Un organismo importante para estudiar genes E. coli permite a los científicos observar cambios genéticos durante miles de generaciones en un período de tiempo relativamente corto. Los resultados se aplican tanto a los humanos como a las bacterias, ya que los mecanismos básicos de replicación del ADN son los mismos en todas las especies.
Normalmente, la familia de enzimas APOBEC juega un papel importante en el sistema inmune humano al impulsar cambios en las células inmunes que ayudan en la defensa contra virus, posiblemente incluyendo el virus VIH / SIDA. Pero los científicos de IU descubrieron la influencia dañina de la familia de enzimassurge de la compleja forma en que dos mitades de cada molécula de ADN bicatenario deben desenredarse para replicarse durante la división celular, dividiéndose en dos cadenas de ADN monocatenario temporalmente de miles de "enlaces" de longitud para servir como plantillas para la nueva copia.
Estos enlaces son las cuatro sustancias químicas, o nucleobases, que comprenden todo el ADN: citosina o C; guanina o G; adenina o A; y timina o T. Como estos productos químicos emparejados se dividen por la mitad para ser copiados,Foster dijo que uno de los dos fragmentos de ADN monocatenario, conocido como plantilla de cadena rezagada, es muy vulnerable a la mutación genética.
Esta "brecha en la armadura" ocurre porque la enzima que construye una nueva cadena de ADN, conocida como ADN polimerasa, debe atravesar repetidamente las nucleobases en la plantilla de cadena rezagada miles de veces durante el curso de la replicación, deteniéndose aún máshacia abajo de la cadena desde el par de bases previamente insertado en el bucle pasado a lo largo de la cadena química. Cada uno de estos "saltos" de polimerasa crea un largo tramo de ADN que permanece temporalmente como una sola cadena.
El complejo proceso, impulsado por el hecho de que las dos cadenas de ADN están orientadas en direcciones opuestas y las polimerasas se copian en una sola dirección, introduce más oportunidades para errores en la plantilla de cadena rezagada en comparación con el continuo paso a pasoproceso de pasos que replica la otra mitad de la cadena dividida de ADN, llamada plantilla de cadena principal.
"Estamos hablando de miles de bases expuestas sin una hebra complementaria durante todo el ciclo de replicación", dijo Foster. "Si fuera a diseñar un organismo, haría dos tipos de enzimas de copia, una que podría ir cada unaPero no es así como funciona; ningún organismo ha desarrollado una forma más eficiente de replicar el ADN ".
El mecanismo por el cual la familia de enzimas APOBEC impulsa la mutación es la desaminación de la citosina, en la que una citosina, la nucleobase "C", se transforma en uracilo, una de las cuatro bases en el ARN que no juega un papel en el ADNreplicación. Pero la presencia de uracilo durante la replicación del ADN puede causar un error cuando una timina - la nucleobase "T" - reemplaza una citosina. Las enzimas APOBEC se dirigen específicamente a las C en el ADN monocatenario para la desaminación.
El efecto disruptivo de la enzima sobre la replicación genética en el estudio se observó en una cepa de E. coli cuya capacidad para eliminar los peligrosos uracilos se había apagado. Para realizar el experimento, el laboratorio de Foster observó el efecto de APOBEC3G en aproximadamente 50 linajes idénticos de E. coli en el transcurso de casi 100 días, cada día abarca de 20 a 30 generaciones bacterianas.
Con el tiempo, se detectó un patrón único de nucleótidos en el ADN mutado, una cadena de tres moléculas de citosina, o CCC, la misma firma genética encontrada en otros estudios de la familia de enzimas. Y estas mutaciones tenían cuatro veces más probabilidades de serse encuentra en la plantilla de filamentos rezagados que en la plantilla de filamentos iniciales.
"Estos resultados sugieren que estas mutaciones ocurren cuando APOBEC3G ataca a las citosinas durante la replicación del ADN, mientras que están más expuestas en la plantilla de cadena rezagada", dijo Foster. "Este mecanismo básico parece ser el mismo en bacterias y en tumores humanoscélulas."
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Materiales proporcionado por Universidad de Indiana . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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