Investigadores financiados por los NIH han descubierto que las versiones de un gen vinculado a la esquizofrenia pueden desencadenar la poda desbocada de la infraestructura de comunicaciones aún madura del cerebro adolescente. Las personas con la enfermedad muestran menos conexiones entre neuronas o sinapsis. El gen se activó más enpersonas con versiones sospechosas, que enfrentaban un mayor riesgo de desarrollar el trastorno, caracterizado por alucinaciones, delirios y problemas de pensamiento y emociones.
"Normalmente, la poda elimina el exceso de conexiones que ya no necesitamos, optimizando nuestro cerebro para un rendimiento óptimo, pero demasiada poda puede afectar la función mental", explicó Thomas Lehner, Ph.D., director de la Oficina de Coordinación de Investigación Genómicadel Instituto Nacional de Salud Mental NIMH de los NIH, que cofinanciaron el estudio junto con el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica en el Broad Institute y otros componentes de los NIH ". Podría ayudar a explicar la edad de aparición tardía de los síntomas de la esquizofrenia enadolescencia tardía / edad adulta temprana y encogimiento del tejido de trabajo del cerebro. Las intervenciones que frenan este proceso de poda que salió mal podrían resultar transformadoras ".
El gen, llamado C4 componente 4 del complemento, se encuentra con diferencia en la torre más alta del "horizonte" genómico de la esquizofrenia ver gráfico a continuación de más de 100 sitios cromosómicos que albergan un riesgo genético conocido para el trastorno.En la población, se sabe que la esquizofrenia es hereditaria en un 90 por ciento, sin embargo, descubrir cómo funcionan los genes específicos para conferir riesgo ha resultado difícil, hasta ahora.
Un equipo de científicos dirigido por Steve McCarroll, Ph.D., del Broad Institute y la Harvard Medical School, Boston, aprovechó el poder estadístico conferido al analizar los genomas de 65,000 personas, 700 cerebros post mortem y la precisión de la genética genética de ratonesingeniería para descubrir los secretos del mayor riesgo genético conocido de la esquizofrenia. El papel de C4 representa la evidencia más convincente, hasta la fecha, que vincula versiones genéticas específicas a un proceso biológico que podría causar al menos algunos casos de la enfermedad.
"Desde que la esquizofrenia se describió por primera vez hace más de un siglo, su biología subyacente ha sido una caja negra, en parte porque ha sido prácticamente imposible modelar el trastorno en células o animales", dijo McCarroll. "El genoma humano está proporcionandonueva forma poderosa de esta enfermedad. Comprender estos efectos genéticos sobre el riesgo es una manera de abrir esa caja de bloqueo, mirar dentro y comenzar a ver mecanismos biológicos reales ".
El equipo de McCarroll, incluidos los colegas de Harvard Beth Stevens, Ph.D., Michael Carroll, Ph.D. y Aswin Sekar, informan sobre sus hallazgos en línea el 27 de enero de 2016 en la revista Naturaleza .
Una franja del cromosoma 6 que abarca varios genes que se sabe que están involucrados en la función inmune surgió como la señal más fuerte asociada con el riesgo de esquizofrenia en los análisis de todo el genoma por el Consorcio de Genómica Psiquiátrica financiado por el NIMH en los últimos años. Sin embargo, la genética convencional no pudosubir cualquier versión específica de genes allí vinculada a la esquizofrenia.
Para descubrir cómo el sitio relacionado con el sistema inmune confiere riesgo para el trastorno mental, el equipo de McCarroll realizó una búsqueda de "influencias genéticas crípticas" que podrían generar "señales no convencionales". C4, un gen con roles conocidos en la inmunidad, surgió como uno de los principalessospechoso porque es inusualmente variable entre individuos. No es inusual que las personas tengan diferentes números de copias del gen y distintas secuencias de ADN que hacen que el gen funcione de manera diferente.
Los investigadores profundizaron en las complejidades de cómo dicha variación estructural se relaciona con el nivel de expresión del gen y cómo eso, a su vez, podría relacionarse con la esquizofrenia. Descubrieron versiones estructuralmente distintas que afectan la expresión de dos formas principales del gen en elcerebro. Cuanto más una versión resultaba en la expresión de una de las formas, llamada C4A, más se asociaba con la esquizofrenia. Cuanto más una persona tenía las versiones sospechosas, más C4 se encendía y mayor era su riesgo de desarrollar esquizofrenia., en el cerebro humano, la proteína C4 resultó ser más prevalente en la maquinaria celular que soporta las conexiones entre las neuronas.
Adaptando las técnicas de genética molecular del ratón para estudiar la poda sináptica y el papel de C4 en la función inmune, los investigadores también descubrieron un papel previamente desconocido para C4 en el desarrollo del cerebro. Durante los períodos críticos de maduración cerebral postnatal, C4 marca una sinapsis para la poda depositando una hermanaproteína en ella llamada C3. Nuevamente, cuanto más C4 se encendía, más sinapsis se eliminaban.
En los humanos, dicha racionalización / poda se produce a medida que el cerebro se desarrolla hasta la madurez plena a fines de la adolescencia / edad adulta temprana, lo que corresponde notablemente a la edad de inicio de los síntomas de esquizofrenia.
Los futuros tratamientos diseñados para suprimir los niveles excesivos de poda al contrarrestar el fugitivo C4 en personas en riesgo podrían cortar de raíz un proceso que de otro modo podría convertirse en una enfermedad psicótica, sugieren los investigadores. Y gracias a la ventaja obtenida en la comprensión del papel detales proteínas del complemento en la función inmune, tales agentes ya están en desarrollo, señalan.
"Este estudio marca un punto de inflexión crucial en la lucha contra las enfermedades mentales. Cambia el juego", agregó el director interino del NIMH Bruce Cuthbert, Ph.D. "Gracias a este avance genético, finalmente podemos ver el potencial de las pruebas clínicas, detección temprana, nuevos tratamientos e incluso prevención "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional de Salud Mental . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :