Los biofísicos han descubierto por qué las bacterias que causan tuberculosis TB son naturalmente algo resistentes a los antibióticos conocidos como fluoroquinolonas. Sus hallazgos, basados en el mapeo de la estructura tridimensional detallada de los medicamentos que interactúan con una enzima esencial en el germen de la tuberculosis, tambiénrevele por qué algunos medicamentos contra la tuberculosis son más potentes que otros y sugiera cómo los desarrolladores de medicamentos pueden hacer que las fluoroquinolonas sean más eficaces contra las mutaciones que hacen que la enfermedad pulmonar sea resistente a los medicamentos.
Los detalles de la investigación se informan en dos documentos que se publicarán la semana del 18 de enero en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
"Los tratamientos de primera línea para la TB se están erosionando rápidamente a medida que surgen más casos de TB resistente a múltiples fármacos en todo el mundo", dice James Berger, Ph.D., profesor de biofísica y química biofísica en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Nuestroel trabajo ayuda a demostrar que no debemos renunciar a las fluoroquinolonas, un arma de larga data en la lucha contra las bacterias que causan enfermedades en general, y de hecho no deberíamos hacerlo. Hemos ayudado a identificar varias posibilidades prometedoras para desarrollar nuevas versiones de estos medicamentos.eso incluso podría funcionar contra la tuberculosis ampliamente resistente a los medicamentos ".
Las quinolonas son una clase comúnmente utilizada de antibióticos sintéticos de amplio espectro que se desarrollaron por primera vez a principios de la década de 1960. En la década de 1970, se produjeron derivados de fluoroquinolona más potentes con la simple adición de un átomo de flúor a la molécula base. Todas las quinolonas,Berger señala que mata las bacterias de la misma manera, al engrosar los trabajos de la enzima girasa, que altera el enrollamiento del ADN al romper sus hebras y luego volver a sellarlas. Las quinolonas evitan el sellado para que el ADN bacteriano se desmorone.
Para comprender mejor por qué algunas fluoroquinolonas funcionan mejor clínicamente que otras, Berger y su equipo de investigación utilizaron una técnica de imagen de alta potencia llamada cristalografía de rayos X para generar modelos tridimensionales, átomo por átomo, de cómo interactúa la girosa de TB con cincodiferentes versiones de las drogas, incluida una recién sintetizada, 8-metil-moxifloxacina. Los colaboradores de la Universidad de Vanderbilt también usaron una prueba bioquímica para monitorear cómo varios derivados de las drogas causaron que el ADN bacteriano se desmoronara.
Al ver el "bolsillo" dentro de la gyrase donde se encuentran los medicamentos, el equipo de investigación dice que vio que los medicamentos tienen el potencial de interactuar con las proteínas bacterianas en dos sitios diferentes. En uno de estos sitios, los investigadores confirmaron que naturalmenteEl bloque de construcción de proteínas intercambiado en la versión de TB de la girasa hace que las fluoroquinolonas sean menos efectivas contra la TB que contra otras infecciones bacterianas. Sorprendentemente, ninguno de los medicamentos se adhirió al segundo sitio.
Según Berger, esto significa que existe un potencial sin explotar para producir derivados de fluoroquinolona que se unan a ambos sitios y de esa manera aumenten las interacciones de los medicamentos con la girasa. Y, debido a que las bacterias, incluidas las que causan TB, pueden desarrollar una mutación en una regiónpero probablemente no ambos, Berger dice que es menos probable que se vuelvan resistentes a un medicamento que se une fuertemente a ambos sitios.
Sin embargo, los investigadores dicen que lo más inesperado fue que descubrieron que las versiones más potentes de los medicamentos no interactuaban fuertemente con ninguna de las regiones de la girosa. En cambio, su mayor efectividad se debió a fuertes interacciones con el ADN roto dentro de la girosa.Cuando los investigadores aplicaron estos medicamentos a la enzima gyrase en solución y luego la enjuagaron, los medicamentos más potentes permanecieron atrapados dentro del complejo DNA-gyrase, mientras que los más débiles desaparecieron.
"Este resultado significa que las fluoroquinolonas no están funcionando de la manera más directa, y eso es un desafío para los desarrolladores de medicamentos", dice Berger. "Tenemos que repensar la química de estos medicamentos, pero hacerlo probablemente abrirá nuevas víaspara mejoras "
Una de esas mejoras, basada en el aumento de las interacciones con el ADN, ya puede existir en la 8-metil-moxifloxacina recién sintetizada, creada por el químico Robert Kerns de la Universidad de Iowa. Cuando el equipo de Berger evaluó la eficacia de las cinco fluoroquinolonas contra dos formas mutantes comunesde la TB girasa, la 8-metil-moxifloxacina obtuvo mejores resultados que el resto en estudios de probeta, lo que sugiere que también puede funcionar mejor que los medicamentos relacionados contra otras bacterias resistentes a los medicamentos.
"Todos juntos, estos estudios proporcionan una gran cantidad de información que las compañías farmacéuticas pueden usar para continuar el desarrollo de fluoroquinolonas", dice Berger. "Son muy prometedoras para combatir la resistencia a los medicamentos en las bacterias que causan TB y muchas otras enfermedades"."
Aunque la TB afecta a menos de 10,000 personas en los Estados Unidos, es una de las principales causas de muerte en todo el mundo, según la Organización Mundial de la Salud, afecta a 9.6 millones de personas en 2014 y mata a 1.5 millones de ellas. Se estima que casi 500,000 de estos casosser resistente a múltiples fármacos, y las fluoroquinolonas están siendo investigadas cada vez más como un medio para ayudar a contrarrestar estas cepas resistentes.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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