Un médico que trata a una paciente con un tumor de mama metastásico potencialmente mortal estaría muy contento de descubrir, después de administrar una ronda de tratamiento, que el tumor primario había sufrido un cambio de carácter, de agresivo a estático, y que ya no arrojaba célulasque pueden colonizar órganos distantes del cuerpo. De hecho, la mayoría de los pacientes con cáncer de mama y otras formas de cáncer que sucumben a la enfermedad lo hacen debido a la propagación imparable del cáncer.
Un equipo del Laboratorio Cold Spring Harbor CSHL publica hoy datos preclínicos basados en experimentos realizados en ratones que sugieren la promesa de un nuevo fármaco dirigido contra un nuevo objetivo en tumores mamarios malignos. Aunque el trabajo está en la primera etapa de desarrollo,emociona al líder del equipo, David L. Spector, Ph.D., porque en modelos de ratón de cáncer de mama metastásico humano ha producido "diferenciación de un tumor primario agresivo, redirigiéndolo de un estado altamente proliferativo y reduciendo su actividad metastásica en un 70 por ciento"
Spector, profesor y director de investigación en CSHL, está usando un tipo inusual de drogas para alcanzar un tipo inusual de cáncer objetivo. La mayoría de los medicamentos contra el cáncer son químicos o proteínas que se dirigen a proteínas en las células. En este caso, ambos son el objetivoy el fármaco candidato son los ácidos nucleicos.
El objetivo se llama Malat1. Es un miembro de una clase poco estudiada de ácidos nucleicos que los biólogos llaman ARN no codificantes largos lncRNA. Estas moléculas de ARN se copian de partes del genoma que no "codifican" proteínas.La función de Malat1 en las células aún no se ha determinado, pero desde hace más de una década se sabe que tiene cualidades inusuales, en comparación con otros ARN largos no codificantes localizados en el núcleo celular.
Además de su longitud especialmente larga, se descubrió que Malat1 se encontraba entre los lncRNA más abundantes. Como observa Spector, "se necesita una gran cantidad de energía para que las células produzcan grandes cantidades de este ARN, por lo que tendemos a suponer que eshaciendo algo importante ". El argumento se ve reforzado por una serie de hallazgos que demuestran que Malat1 es aún más abundante de lo habitual en algunas clases de células tumorales malignas".
En un estudio anterior, el equipo de Spector eliminó el gen Malat1 en ratones y curiosamente, estos ratones no tenían anormalidades aparentes, un hecho que parecería improbable si Malat1 realmente tuviera una función importante. Spector, sin embargo, estaba intrigado por antesinformes de la regulación al alza del ARN en ciertos tipos de cáncer. Por lo tanto, su equipo, dirigido por su compañero postdoctoral Gayatri Arun, se propuso descubrir qué sucedería si los ratones que modelan el cáncer de mama metastásico humano se criaran con los ratones que carecen de Malat1.
"Obtuvimos un resultado sorprendente", dice Spector. "Al eliminar Malat1, este único ARN largo no codificante, tuvimos un impacto dramático en los tumores primarios de mama en estos ratones. Los tumores adquirieron un efecto totalnuevo carácter ". Los tumores de cáncer de mama agresivos se diferenciaron y adquirieron características similares a quistes. Se llenaron de líquido que, según el equipo, contenía varias proteínas, incluidas proteínas de la leche, lo que demuestra que algunas de las células tumorales se habían diferenciado. Igual de importante, enestos ratones carecían de Malat1, casi no hubo metástasis.
Los experimentos de edición de genes como este, en los que un gen es eliminado no se realizan en humanos. La pregunta que consideraron Spector y sus colegas fue cómo diseñar un medicamento que imitara los efectos de eliminar el gen Malat1. Quizás,razonaron, tal droga podría producir algunos de los notables efectos terapéuticos observados en los ratones knock-out.
En colaboración con Ionis Pharmaceuticals Carlsbad, CA utilizaron un ASO, un oligonucleótido antisentido, un ácido nucleico diseñado en virtud de su secuencia de nucleótidos complementaria para unirse al ARNt Malat1 en una ubicación precisa. El híbrido ASO-Malat1estimula una enzima celular natural que degrada el ARNt de Malat1.
El ASO se administró a una línea de ratones que imitaban el cáncer de mama metastásico humano. Aunque estos ratones tenían un gen Malat1 activo, su ARN se degradó en animales que fueron tratados con el ASO Malat1. Como en los ratones knock-out, agresivolos tumores no prosperaron y se redujeron a tumores de bajo grado que se parecían más a quistes; la metástasis, aunque no se abolió por completo como en los ratones knock-out, se redujo en un 70 por ciento.
"Estamos muy contentos y entusiasmados con este resultado", dice Spector, "porque sugiere que estos tumores metastásicos dependen de Malat1, no pueden prosperar sin él. Y lo más importante, atacar a Malat1 no debería tenerefecto nocivo sobre las células normales ". Al menos en este modelo de ratón, agrega Spector," las células normales no cancerosas no parecen preocuparse un poco si tienen Malat1 o no. Solo las células cancerosas parecen requerirlo ".
El equipo realizó experimentos adicionales en los que se tomaron muestras de tumores de mama de ratón para generar los llamados organoides, esferas de células que crecen en un cultivo tridimensional. Los organoides se utilizaron para explorar más a fondo el papel de Malat1 en las células de cáncer de mama. Estos experimentos,dirigido por becarios posdoctorales Gayatri Arun y Sarah Diermeier, indicó que Malat1 "está tocando múltiples nodos: programas genéticos que determinan qué hacen las células".altamente activos; dejan de moverse y se juntan fuertemente, lo que sugiere, tal vez, cómo atacar a Malat1 reduce el potencial metastásico.
El equipo continúa con sus experimentos para estudiar la actividad de este y otros ASO terapéuticos en el cáncer de mama humano, con la esperanza de trasladar la investigación a ensayos clínicos en humanos.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio Cold Spring Harbor . Original escrito por Peter Tarr. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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