Para crear tratamientos para una enfermedad sin ninguna, los científicos necesitan estudiar y comprender las fuerzas impulsoras detrás de la biología defectuosa. Hoy, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte anunciaron la primera descripción basada en evidencia de la proteína neuronalgrupos que se consideran importantes en la esclerosis lateral amiotrófica ELA, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, una condición neurodegenerativa fatal.
El estudio, publicado en línea en Actas de la Academia Nacional de Ciencias , también proporciona la primera evidencia definitiva de que estos grupos de proteínas son de hecho tóxicos para el tipo de neuronas que mueren en pacientes con ELA.
El desarrollo de esta investigación podría ser un paso crucial hacia el desarrollo de medicamentos para detener la creación de los grupos y detener la progresión de la enfermedad. Las curaciones para la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas han eludido a los investigadores durante mucho tiempo, en gran parte porque sus causas han permanecido misteriosas.
"Uno de los mayores enigmas en la atención de la salud es cómo abordar las enfermedades neurodegenerativas; a diferencia de muchos tipos de cáncer y otras afecciones, actualmente no tenemos influencia contra estas enfermedades neurodegenerativas", dijo el autor principal del estudio Nikolay Dokholyan, PhD, profesor distinguido de Michael Hookerde Bioquímica y Biofísica en la UNC. "Este estudio es un gran avance porque arroja luz sobre el origen de la muerte de las neuronas motoras y podría ser muy importante para el descubrimiento de fármacos".
Los pacientes con ELA sufren parálisis gradual y muerte prematura como resultado de la pérdida de neuronas motoras, que son cruciales para moverse, hablar, tragar y respirar.
El estudio se enfoca en un subconjunto de casos de ELA, un estimado de 1 a 2 por ciento, que están asociados con variaciones en una proteína conocida como SOD1. Sin embargo, incluso en pacientes sin mutaciones en su gen SOD1, se ha demostrado que esta proteínapara formar grupos potencialmente tóxicos. Los investigadores descubrieron que la proteína forma grupos temporales de tres, conocidos como "trímero", y que estos grupos son capaces de matar células similares a las neuronas motoras que crecen en el laboratorio.
"Este es un paso importante porque nadie ha sabido exactamente qué interacciones tóxicas están detrás de la muerte de las neuronas motoras en pacientes con ELA", dijo Elizabeth Proctor, PhD, una estudiante graduada en el laboratorio de Dokholyan en el momento del estudio y del artículoprimer autor: "Sabiendo cómo son estos recortadores, podemos intentar diseñar medicamentos que eviten que se formen o secuestrarlos antes de que puedan causar daños. Estamos muy entusiasmados con las posibilidades".
Los investigadores se centraron en SOD1 después de que las mutaciones genéticas que afectaban a la proteína se vincularan con la ELA a principios de la década de 1990. Pero la forma exacta de la proteína agregada que es responsable de matar las neuronas ha sido difícil de identificar, y muchos de los grupos que se creeser tóxico se desintegran casi tan pronto como se forman, lo que los hace extremadamente difíciles de estudiar.
"Se cree que parte de lo que los hace tan tóxicos es su inestabilidad", dijo Proctor, quien ahora es investigador postdoctoral en el MIT. "Su naturaleza inestable los hace más reactivos con partes de la célula que no deberían afectar"."
Hasta ahora, los investigadores no sabían cómo eran estos grupos fugaces o cómo podrían afectar las células.
Para descifrar el misterio, el equipo de investigación utilizó una combinación de modelado computacional y experimentos en células vivas. Proctor pasó dos años desarrollando un algoritmo personalizado para determinar la estructura de los trimers, un aspecto del estudio que Dokholyan describió como "un excelente recorridofuerza "similar a mapear la estructura de una bola de hilo después de tomar fragmentos de su capa más externa y luego descubrir cómo encajan".
Una vez que se estableció la estructura de los trímeros, el equipo pasó varios años más desarrollando métodos para probar los efectos de los trímeros en las células similares a neuronas motoras cultivadas en el laboratorio. Los resultados fueron claros: las proteínas SOD1 que estaban fuertemente unidas a los trímeros eran letalesa las células similares a las neuronas motoras, mientras que las proteínas SOD1 no agrupadas no.
El equipo planea investigar más a fondo el "pegamento" que mantiene unidos los trímeros para encontrar medicamentos que puedan separarlos o evitar que se formen.
Además, estos hallazgos podrían ayudar a arrojar luz sobre otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y el Parkinson.
"Hay muchas similitudes entre las enfermedades neurodegenerativas", dijo Dokholyan. "Lo que hemos encontrado aquí parece corroborar lo que ya se sabe sobre el Alzheimer, y si podemos descubrir más sobre lo que está sucediendo aquí, podríamos abrirnos potencialmenteun marco para poder comprender las raíces de otras enfermedades neurodegenerativas "
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Materiales proporcionado por Cuidado de la salud de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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