Las proteínas mal formadas pueden causar una serie de enfermedades graves, desde la distrofia muscular hasta la fibrosis quística. Una cuestión de enorme importancia en la investigación, más allá del desafío de determinar cómo las proteínas malformadas contribuyen a procesos específicos de la enfermedad, es encontrar formas de prevenir o reducirlas patologías que causan
Hoy, un equipo de investigadores del Laboratorio Cold Spring Harbor CSHL describe en Biotecnología de la naturaleza su éxito en la inhibición paradójica de un proceso de células ha evolucionado para evitar que se sinteticen proteínas imperfectas en primer lugar. A veces, resulta beneficioso permitir que continúe la síntesis de proteínas, pero solo en casos muy particulares.
Un proceso natural llamado desintegración mediada sin sentido, o NMD, proporciona a las células la capacidad de detectar errores en los mensajes de ARN codificados, llamados transcripciones, que se copian del ADN cuando se activan los genes. El proceso de copia se llama transcripción. Activación deun gen induce a una célula a hacer una copia de ARN de su código, editar segmentos innecesarios de ese mensaje y unir una versión final del mensaje que proporciona a las fábricas celulares ribosomas una plantilla para producir una proteína específica.
Las mutaciones en los genes pueden estropear el trabajo, desde el principio. Aunque las mutaciones vienen en muchas variedades, un tipo, llamado mutaciones sin sentido, implica el cambio aparentemente inocuo de una sola letra en el mensaje codificado, un cambio que causa elmensaje del gen para leer prematuramente "detener"
Cuando las cosas funcionan correctamente, la señal de detención llega al final del mensaje codificado. Esto le indica al ribosoma que finalice el proceso de fabricación de proteínas en el lugar apropiado.
Cuando la señal de detención llega demasiado pronto, debido a una letra defectuosa en el código, el proceso finaliza prematuramente y son posibles varios resultados. A menudo, la célula observa el error y se activa el proceso NMD, como una forma de prevenirmalos resultados. A través de NMD, el mensaje defectuoso se degrada y se produce poca o ninguna proteína. Otras veces, todavía se fabrica una versión anormalmente corta de la proteína. Estas proteínas truncadas a veces son inofensivas. Otras veces son parcialmente útiles para la célula.Otras veces, una proteína demasiado corta puede tener efectos tóxicos.
Un equipo dirigido por el profesor de CSHL, Adrian Krainer, una autoridad en los complejos procesos que usan las células para empalmar los mensajes de ARN llamados ARNm que sirven como plantillas de proteínas, ahora ha ideado un método para evitar la participación de NMD.es: su equipo ha determinado cómo desactivar este mecanismo de control de calidad celular solo cuando es ventajoso, solo cuando dará como resultado la restauración terapéutica de la fabricación de proteínas, ya sea que la proteína resultante sea completa o al menos parcialmente funcional.
Parte del desafío es saber en qué situaciones será ventajoso inhibir la NMD. Los detalles son técnicos e incluyen hasta qué punto, cuántas letras de ARN codificadas, se produce una señal de parada prematura en relación con una ubicación en el mensaje quesirve como sitio de carga para un EJC complejo de unión de exón. Los EJC son como marcas de capítulo o etiquetas depositadas en el núcleo de la célula a medida que el mensaje de ARN copiado de un gen se edita o empalma.
La innovación probada con éxito por Krainer y su equipo, incluido el primer autor del nuevo artículo, Tomoki Nomakuchi, junto con Isabel Aznarez y Frank Rigo, implica el uso de una molécula llamada ASO oligonucleótido antisentido que bloqueará el sitio normalmenteocupado por un EJC particular.
"Solo queremos desalojar o reemplazar el EJC en un punto del mensaje de ARN empalmado del gen", explica Krainer. "Diseñamos y probamos un ASO que evitará que un EJC particular se una al mensaje; los demás no se ven afectados."
¿Por qué? Porque cuando la célula detecta un EJC dentro de una cierta distancia de una señal de "parada" en un mensaje genético, es cuando llama a la maquinaria NMD a la acción, para detener la decodificación del mensaje y provocar su degradación.
El truco es hacer esto solo en mensajes genéticos en los que una señal de parada prematura, si se ignora, dará como resultado la producción de una proteína completa, o al menos parcialmente funcional, una que tendrá un impacto útil en unproceso de la enfermedad.
"Estamos interfiriendo con la capacidad de la maquinaria NMD para atacar tales ARNm para su destrucción", dice Krainer. "Esto significa que la célula producirá más proteínas. Todavía puede truncarse, pero eso puede ser beneficioso. En otros casos, unla proteína truncada no sería funcional, o incluso podría ser tóxica ". En los últimos casos, no tendría sentido intervenir con un ASO; o bien, un ASO podría combinarse, dice Krainer, con los llamados fármacos de lectura directa.Estos son medicamentos, aún experimentales, que evitan que las señales de parada prematuras detengan la producción de proteínas por parte de los ribosomas, aunque la NMD tiende a limitar su eficacia. El trabajo actual muestra que la combinación de un fármaco de lectura completa con un ASO bloqueador de EJC apropiado resulta encélulas que fabrican sustancialmente más proteína de longitud completa.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio Cold Spring Harbor . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :