cáncer de ovario seroso de alto grado suele responder bien a la quimioterapia carboplatino drogas, sino por qué con tanta frecuencia regresa después del tratamiento ha sido un misterio médico.
Ahora, un equipo de investigadores de la UCLA ha descubierto que un subconjunto de células tumorales que no producen la proteína CA125, un biomarcador utilizado para detectar el cáncer de ovario, tiene una capacidad mejorada para reparar su ADN y resistir la muerte celular programada, lo quepermite que las células evadan el medicamento y vivan lo suficiente como para volver a crecer el tumor original.
Es esa capacidad regenerativa y su resistencia a la terapia con carboplatino lo que hace que las células sean tan peligrosas, dijo Deanna Janzen, la primera autora del estudio y científica principal en el Laboratorio GO Discovery en UCLA.
El estudio, que aparece el 3 de agosto en la revista revisada por pares Comunicaciones de la naturaleza , mostró que el emparejamiento de la quimioterapia con un fármaco experimental elimina la población mortal de células cree que es responsable de repoblar el tumor.
La droga, birinapant, sensibiliza las células CA125-negativas a la quimioterapia mediante la restauración de la apoptosis, o muerte celular programada, dijo Dr. Sanaz Memarzadeh, un autor principal del estudio y un cirujano de cáncer de UCLA ginecológico.
La combinación de quimioterapia y birinapante mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad en modelos de laboratorio de cáncer de ovario humano en comparación con el uso de cualquiera de las terapias solo. Esto sugiere que atacar a las células negativas a CA125 puede mejorar los resultados en estos cánceres serosos de alto grado, el subtipo más comúnde cáncer de ovario, dijo Memarzadeh, quien también es profesora asociada de obstetricia y ginecología de la UCLA y directora de GO Discovery Lab. Esto es vital, ya que el cáncer reaparece en 80 a 85 por ciento de las pacientes a pesar de los tratamientos estándar.
científicos habían anteriormente la hipótesis de que había una población de células que no se podría alcanzar mediante el tratamiento convencional de cirugía seguida de quimioterapia, pero habían sido en su mayoría no puede identificar ellos.
hallazgos alarmantes
"Descubrimos que estas células eran como pequeñas bombas de tiempo, que se escondían de la quimioterapia y luego iniciaban el crecimiento tumoral", dijo Memarzadeh. "Creemos que al aislar las células tumorales negativas para CA125 hemos descubierto este reservorio resistente al carboplatino"células de cáncer de ovario seroso de alto grado "
En el estudio de cinco años, el equipo de investigación analizó primero los tumores de ovario recogidos de pacientes en UCLA. La mayoría de las células que formaban los tumores fueron positivas para CA125, pero los investigadores encontraron una pequeña población que era negativa y se enfocaba en esas, Dijo Janzen. El equipo se preguntó si las células negativas para CA125 crecían igual que las que eran positivas para CA125. Los resultados fueron alarmantes.
"Las células CA125-negativas crecieron 700 veces mejor que las células CA125-positivos", dijo Janzen. "Fue muy sorprendente que las dos poblaciones de células tenían tan diferentes potenciales de crecimiento. Pero lo que es más notable fue que las células de CA125-negativaseran claramente resistentes a los fármacos usados normalmente para cánceres serosos tratar. "
Memarzadeh, quien también es miembro del Centro Integral de Cáncer Jonsson de la UCLA y del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigación de Células Madre, estuvo de acuerdo.
"Para mí, como médico, esto fue aterrador", dijo. "El medicamento de quimioterapia mató las células positivas para CA125 y dejó las células armadas con la capacidad de regenerar el tumor".
La prueba más ampliamente utilizado para detectar las recurrencias de cáncer de obras serosas midiendo los niveles de CA125. Como resultado, Memarzadeh dijo, la prueba pasa totalmente por alto las células que vuelven a crecer lentamente el tumor, que son CA125-negativo.
Una vez que los investigadores aislaron las células CA125-negativas, trabajaron con los colaboradores de UCLA para analizar los genes expresados en estas células. Descubrieron la capacidad de estas células para rápidamente reparar el daño del ADN realizado por la quimioterapia, y encontraron que las célulasproteína "anti-muerte". El daño en el ADN que mató a las células positivas para CA125 no funcionó en las células negativas para CA125 debido a los dos mecanismos de protección.
"Estas células reaccionaron como el cabello a la quimioterapia", dijo Janzen. "El tratamiento daña la mayoría de las células capilares de los pacientes, lo que hace que el cabello se caiga. Pero las células responsables del crecimiento del cabello viven, por lo que el cabello vuelve a crecer después de que finaliza la terapiaDe manera similar, la mayoría de las células tumorales mueren en respuesta a la terapia con platino, pero las células negativas para CA125 sobreviven y sirven como fuente de nuevo crecimiento tumoral una vez que la terapia cesa. La buena noticia es que encontramos un fármaco de molécula pequeña que se está probando encánceres que activan la apoptosis y decidimos probarlo en terapia combinada "
Planificación en estudio
En adelante, Memarzadeh y su equipo planean realizar un ensayo clínico de la terapia combinada en mujeres cuyos tumores tienen niveles elevados de la proteína anti-muerte. Se estima que alrededor del 50 por ciento de las mujeres con cáncer de ovario tienen tumores con este tipo detumor y calificaría para el ensayo, que necesita alrededor de $ 2 millones en fondos filantrópicos antes de que pueda comenzar.
Los investigadores también están buscando otros objetivos farmacológicos potenciales en el 50 por ciento de los pacientes que no tienen altos niveles de la proteína contra la muerte, así como biomarcadores además de CA125 que podrían usarse para detectar el cáncer de ovario.
"Hacemos un trabajo fenomenal con la cirugía, pelando tanto del tumor como podemos ver, y luego hacemos la quimioterapia estándar, pero los cánceres todavía se repita," dijo Memarzadeh. "Creo que nuestro estudio ayuda a explicar por qué sucede esto. Si esta combinación de fármacos se muestra eficaz, que puede ser capaz de mejorar los resultados de esta enfermedad mortal. Creo que es totalmente factible. "
El cáncer de ovario representa el 5 por ciento de las muertes por cáncer entre las mujeres y causa más muertes que cualquier otro cáncer ginecológico. Aproximadamente 21,000 mujeres estadounidenses serán diagnosticadas con cáncer de ovario este año, y más de 14,000 morirán de la enfermedad.
"Este estudio proporciona evidencia de que las células de cáncer de ovario seroso de alto grado CA125 negativas tienen propiedades madre y son inherentemente resistentes al platino. La resistencia al platino de novo de esta subpoblación tumoral puede explicar por qué estos cánceres reaparecen constantemente después de la primera línea a base de platinoquimioterapia ", afirma el estudio". Sobre la base de los prometedores resultados preclínicos aquí, se podría lograr mejorar los resultados de esta neoplasia maligna simplemente complementando las terapias existentes que funcionan bien contra la mayoría de las células tumorales con agentes que sensibilizan las células negativas a CA125a carboplatino "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California, Los Ángeles UCLA, Ciencias de la salud . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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