Desde el descubrimiento de la enfermedad de Alzheimer hace más de un siglo, dos características de la devastadora enfermedad han ocupado un lugar central.
Las primeras, conocidas como placas amiloides, son acumulaciones densas de proteína amiloide mal plegada, que ocurren en los espacios entre las células nerviosas. La mayoría de los esfuerzos para detener el avance de la enfermedad de Alzheimer se han dirigido a las placas de proteína amiloide. Hasta la fecha, todas han encontrado un fracaso desalentador.
El segundo rasgo clásico ha recibido, hasta hace poco, menos escrutinio. Consiste en formaciones en forma de cuerdas dentro de los cuerpos de las neuronas, producidas por otra proteína crucial: tau. Estos se conocen como ovillos neurofibrilares.
En un nuevo estudio, los investigadores del Centro de Enfermedades Neurodegenerativas ASU-Banner en el Instituto Biodesign y sus colegas investigan estos enredos en el cerebro, patologías no solo características del Alzheimer sino también de otras afecciones neurodegenerativas.
La investigación se centra en una proteína en particular conocida como Rbbp7, cuya desregulación parece estar relacionada con la eventual formación de marañas de proteínas tau y la muerte celular desenfrenada asociada con el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
"Teníamos el presentimiento de que esta proteína estaba involucrada en la enfermedad de Alzheimer, particularmente porque sabemos que la proteína estaba disminuida en el tejido cerebral post-mortem de la enfermedad de Alzheimer en comparación con los cerebros normales", dice Nikhil Dave, autor principal del nuevo estudio.
La investigación muestra una correlación entre la disminución de los niveles de Rbbp7 y el aumento de la formación de enredos y la pérdida neuronal asociada y la reducción del peso cerebral en los cerebros enfermos de Alzheimer. Curiosamente, la pérdida de células y la formación de enredos se revirtieron en ratones transgénicos cuyos niveles de Rbbp7 se restablecieron a los niveles iniciales.
Los hallazgos abren una nueva vía de investigación que podría ayudar en el desarrollo de tratamientos efectivos para la enfermedad de Alzheimer junto con una amplia gama de aflicciones relacionadas con la tau, conocidas colectivamente como tauopatías, incluida la enfermedad de Pick, la demencia frontotemporal y la lesión cerebral traumática.
El nuevo estudio aparece en la edición actual de la revista Acta Neuropathologica .
asalto infernal
La enfermedad de Alzheimer sigue siendo una de las enfermedades más enigmáticas conocidas por la ciencia médica. Sus síntomas clínicos aparecen sigilosamente durante un período de años y pueden ser enmascarados por los procesos normales de envejecimiento. Sin embargo, una vez que ha tomado el control del cerebro, el avance dela enfermedad suele ser rápida y despiadada.
Los pacientes pueden experimentar una variedad desconcertante de síntomas que incluyen confusión, desorientación física, delirios, olvidos, agresión, agitación y pérdida progresiva del control motor.
Los investigadores ahora saben que para cuando las primeras apariciones externas de la enfermedad se hacen evidentes, la enfermedad de Alzheimer ha estado devastando silenciosamente el cerebro durante décadas, por lo general dejando su tarjeta de presentación en forma de placas y ovillos.
La enfermedad de Alzheimer sigue siendo la principal causa de demencia, y la edad avanzada es el principal factor de riesgo. La enfermedad ha tenido una trayectoria ascendente aterradora, a medida que aumenta la esperanza de vida y otras enfermedades que alguna vez fueron mortales se han vuelto tratables, si no curables. Actualmente,5,8 millones de personas solo en los Estados Unidos padecen la enfermedad de Alzheimer, y se espera que el número aumente a 14 millones para 2060, según los Centros para la Investigación de Enfermedades.
Muchos otros factores, además de la edad avanzada, juegan un papel en este complejo trastorno, desde la predisposición hereditaria a afecciones vasculares como la diabetes y la obesidad. Las opciones de estilo de vida, incluidos la dieta y el ejercicio, también pueden afectar la vulnerabilidad. La enfermedad generalmente afecta a las personas mayores de 65 años,aunque las versiones de aparición temprana del trastorno pueden aparecer mucho antes.
Genoma 2.0
El nuevo estudio examina otra área de riesgo de enfermedad neurodegenerativa, una relacionada con los genes de un individuo y cómo se expresan. Aunque el código de ADN de tres mil millones de letras que compone el genoma de un individuo permanece fijo durante toda la vida, los investigadores ahora saben que los mensajeros químicos deuna gran variedad y complejidad pueden actuar sobre el genoma, entregando instrucciones al ADN y guiando su comportamiento.
Estos cambios epigenéticos, como se los conoce, pueden activar y desactivar genes o regular la cantidad de proteína que estos genes producen. Las nociones anteriores en biología que enfatizan una visión estática de los destinos genómicos han dado paso a una nueva imagen de la vida en la que los cambios ambientales puedenafectan profundamente la forma en que se comportan nuestros genes. Los científicos recién están comenzando a aprender la influencia de gran alcance del epigenoma en la salud y las enfermedades humanas.
La investigación actual describe los cambios epigenéticos que tienen lugar en el cerebro cuando se reduce el nivel de la proteína Rbbp7, algo que los investigadores detectaron en el tejido cerebral post mortem de pacientes con Alzheimer.
Una función de Rbbp7 es regular la expresión génica. Lo hace alterando la interacción del ADN con proteínas conocidas como histonas, que el ADN envuelve como un hilo de coser alrededor de un carrete. Cuando el hilo de ADN se enrolla sin apretar alrededor del carrete de histonas,la maquinaria celular puede leer el mensaje de ADN expuesto y transcribirlo en ARNm, que luego se traduce en proteína. Sin embargo, si el hilo de ADN está bien envuelto alrededor de la histona, los genes de ADN se ocultan a la vista y la transcripción puede estar parcial o totalmente bloqueada, por lo quereducir o inhabilitar la expresión de proteínas.
Los investigadores observaron que cuando se reducen los niveles de Rbbp7, aumenta el nivel de otra proteína conocida como p300, lo que provoca una modificación postraduccional de la proteína tau, conocida como acetilación. El efecto de esto es hacer que la proteína tau se separe de las estructuras celularesconocidos como microtúbulos, a los que típicamente se une la tau. La tau desprendida queda libre para acumularse dentro de las neuronas, formando eventualmente los enredos reveladores asociados con la enfermedad de Alzheimer consulte el gráfico adjunto.
La acetilación de tau causada por un bajo Rbbp7 da como resultado una mayor fosforilación de tau, lo que promueve aún más la formación de enredos y la consiguiente pérdida neuronal en el cerebro.
En el nuevo estudio, los ratones transgénicos que mostraban patología tau mostraron niveles reducidos de Rbbp7 y una mayor pérdida neuronal. Restaurar Rbbp7 a niveles normales en los ratones revirtió estas patologías, aunque persistieron los déficits cognitivos.
Ramón Velázquez, autor principal correspondiente del nuevo estudio, especula que la razón de esto es que el estudio se centró solo en una pequeña subregión del hipocampo, mientras que otras áreas del cerebro asociadas con la cognición todavía estaban desenfrenadas con la formación de enredos. "observe el efecto global de sobreexpresar Rbbp7 en nuestra investigación futura para ver si podemos rescatar el aprendizaje, la memoria y otras facetas de la cognición ".
¿Luz al final del túnel?
Las asociaciones descritas en el estudio entre los niveles de Rbbp7 y la formación de ovillos tau, la muerte celular y la pérdida de la función cognitiva en el cerebro son convincentes. Los resultados sugieren que Rbbp7 puede ser un objetivo atractivo para el descubrimiento de fármacos y el desarrollo de terapias eficacespara la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones asociadas a la tau. Los tratamientos basados en estudios de este tipo podrían estar listos para ensayos clínicos en los próximos cinco años.
Sin embargo, los autores enfatizan que es probable que otros actores moleculares estén involucrados en estos procesos complejos. En estudios futuros, los investigadores planean realizar un sondeo extenso e imparcial de las interacciones de proteínas, las vías de transcripción del ADN al ARNm y las modificaciones epigenéticas que pueden conducir aenfermedad neurodegenerativa.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad Estatal de Arizona . Original escrito por Richard Harth. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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