En un modelo animal de esclerosis múltiple EM, la disminución de la cantidad de una proteína producida en el hígado protegió significativamente contra el desarrollo de los síntomas característicos de la enfermedad y promovió la recuperación en animales sintomáticos, informan los científicos de UTSW.
Los hallazgos, publicados hoy en línea por Medicina traslacional científica , podría conducir a una nueva estrategia de tratamiento para esta enfermedad neurológica y otras afecciones marcadas por la inflamación crónica.
En 1997, los investigadores descubrieron una proteína secretada en el cerebro llamada Reelin. El trabajo posterior mostró que Reelin parece ayudar al cerebro a organizarse durante el desarrollo y a formar conexiones entre las células cerebrales durante la edad adulta. Sin embargo, a medida que los investigadores aprendieron más sobre Reelin,descubrieron que se producen grandes cantidades en el hígado y que las células que recubren los vasos sanguíneos tienen receptores para esta proteína.
Un estudio de 2016 realizado por Joachim Herz, MD, director del Centro de Investigación de Neurodegeneración Traslacional y profesor en los departamentos de genética molecular, neurología y neuroterapéutica y neurociencia en UTSW, y sus colegas, mostró que los niveles reducidos de Reelin circulante protegían a los ratones deaterosclerosis. Al investigar más profundamente el mecanismo detrás de este fenómeno, encontraron que Reelin parece regular la producción de moléculas de adhesión en las paredes de los vasos sanguíneos que capturan los monocitos circulantes, un tipo de célula inmunitaria que induce inflamación. Cuando los científicos disminuyeron Reelin en modelos animales,Los niveles de estas moléculas de adhesión también disminuyeron, lo que les impidió capturar monocitos y causar inflamación.
Preguntándose si Reelin juega un papel similar en otras enfermedades inflamatorias, Herz, junto con Laurent Calvier, Ph.D., instructor en el departamento de genética molecular en UTSW, y sus colegas investigaron el papel de esta proteína en la EM, una enfermedad neurodegenerativaque afecta a unos 2,3 millones de personas en todo el mundo. Comenzaron examinando las concentraciones sanguíneas de Reelin en pacientes con EM remitente-recurrente, la forma más común de la enfermedad. Descubrieron que, si bien las concentraciones de Reelin eran aproximadamente las mismas en pacientes en remisión que en aquellos sinenfermedad, las concentraciones fueron elevadas en los pacientes durante la recaída. Estos hallazgos sugieren que los niveles circulantes de Reelin podrían correlacionarse con la gravedad y las etapas de la EM, y que la reducción de los niveles de Reelin podría ser una forma novedosa de tratar la EM.
Investigando más, Herz, Calvier y sus colegas trabajaron con ratones afectados por una enfermedad llamada encefalomielitis autoinmune experimental EAE, una condición que imita la EM humana. Cuando estos animales fueron modificados genéticamente para que los investigadores pudieran controlar la producción de Reelin,encontraron que la eliminación de esta proteína mitigaba sustancialmente la parálisis típica de la enfermedad o incluso la eliminaba por completo, a diferencia de los ratones con niveles normales de Reelin. Estos efectos parecían provenir de la falta de adhesión de monocitos en las paredes de los vasos sanguíneos de los animales alterados, lo que impedía la entrada enel sistema nervioso central.
Los investigadores obtuvieron más éxito en la prevención de la parálisis cuando animales inalterados con EAE recibieron anticuerpos que inactivaron a Reelin. Esta estrategia fue incluso eficaz en animales que ya mostraban síntomas de la enfermedad, una situación que se asemeja más a los pacientes humanos diagnosticados con EM.severidad de la parálisis y promover la curación.
Herz y Calvier sugieren que la reducción de la capacidad de las células inmunitarias para acumularse y causar inflamación al alterar los niveles de Reelin podría representar una nueva estrategia para el tratamiento de pacientes con EM, una enfermedad para la que existen varios fármacos eficaces que, sin embargo, pueden tener efectos secundarios importantes. Además,dicen, reducir Reelin podría alterar el curso de varias otras afecciones marcadas por inflamación crónica, como la psoriasis, la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide.
"Creemos que podemos utilizar esta intervención para una amplia gama de enfermedades inflamatorias que han sido difíciles de abordar terapéuticamente", dice Herz. "Ahora estamos en el proceso de probar esto en modelos animales para estas enfermedades humanas. En preparación parafuturos ensayos clínicos en humanos, también estamos trabajando para humanizar un anticuerpo monoclonal que pueda eliminar Reelin de la sangre humana ".
Herz tiene la Cátedra Distinguida de la Fundación Presbyterian Village North en Investigación Terapéutica de la Enfermedad de Alzheimer y la Cátedra Distinguida de la Familia Thomas O. y Cinda Hicks en Investigación de la Enfermedad de Alzheimer.
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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