Escribiendo en Naturaleza , investigadores de Colonia, Texas y Londres describen su descubrimiento de un nuevo mecanismo que podría contribuir a la patogénesis de las enfermedades inflamatorias. Los científicos descubrieron que ZBP1, una proteína más conocida por defenderse contra los virus entrantes, se activa al detectar una forma inusualde material genético celular ácidos nucleicos Z, lo que lleva a la muerte celular y la inflamación.
los ácidos nucleicos en forma de Z son moléculas de ADN y ARN bicatenarias con una estructura inusual de doble hélice zurda, a diferencia de la clásica doble hélice Watson-Crick derecha. Los ácidos nucleicos Z se descubrieron hace más de 40 años, pero su función biológica sigue siendo poco conocida El grupo del profesor Manolis Pasparakis en el CECAD Cluster of Excellence in Aging Research de la Universidad de Colonia cooperó con científicos del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas y el Instituto Francis Crick en Londres para estudiarEl papel de la proteína de unión al ADN Z-Z ZBP1, una de las dos proteínas en los mamíferos que detecta los ácidos nucleicos Z. Se demostró previamente que ZBP1 detecta el material genético de ciertos virus e induce la muerte de las células infectadas para prevenir la infección viral.propagar.
Curiosamente, en sus estudios anteriores, los investigadores obtuvieron evidencia de que ZBP1 también puede causar muerte celular e inflamación en ausencia de infección viral. Descubrieron que cuando la función de RIPK1, una proteína que inhibe ZBP1, estaba comprometida, ZBP1se activó y desencadenó un tipo inflamatorio de muerte celular, llamada necroptosis. Una pregunta clave detrás del estudio actual fue cómo se puede activar ZBP1 en ausencia de infección viral entrante. Utilizando modelos experimentales de ratones, los científicos descubrieron que la actividad proinflamatoria de ZBP1 dependíasobre su capacidad para unirse a los ácidos nucleicos Z, lo que sugiere que se activa por los ácidos nucleicos en forma de Z que existían dentro de la célula. La siguiente pregunta era qué tipo de ácidos nucleicos endógenos están unidos por ZBP1. "Podríamos demostrar que ZBP1 se une aEl ARN bicatenario ", dijo Pasparakis." Aunque actualmente carecemos de la metodología experimental para demostrar que tiene la conformación Z, en base a todos los estudios estructurales disponibles, nuestro inteLa interpretación de nuestros resultados es que ZBP1 se une al ARN Z endógeno a través de sus dominios Za ''.
El ARN bicatenario ARNds es poco común en las células, pero se forma durante la replicación de ciertos genomas virales, y se cree que proporciona el ligando que activa ZBP1 durante la infección viral. Los científicos plantearon la hipótesis de que el ARNds celular podría ser producido por retroelementos endógenos, queson formas de ADN parasitario derivado de antiguas infecciones retrovirales o de retrotransposones activos o 'genes saltadores', que constituyen más de la mitad de los genomas humanos y de ratones. Para abordar el posible papel de los retroelementos endógenos como fuentes de dsRNA, el equipo de Manolis Pasparakiscolaboró con el Laboratorio de Inmunología Retroviral de George Kassiotis en el Instituto Francis Crick. De hecho, el análisis computacional de los datos de secuenciación de ARN de la piel del ratón mostró que la mayoría de los ARN complementarios, supuestamente bicatenarios, se derivaron de grupos particulares de retroelementos endógenos.
Estos hallazgos sugirieron que la detección de dsRNA celular, probablemente derivado de retroelementos endógenos, activa ZBP1, induciendo muerte celular e inflamación. Este mecanismo puede ser relevante para la patogénesis de patologías inflamatorias en humanos, particularmente en pacientes con mutaciones de proteínas que inhiben ZBP1como RIPK1. "Los ácidos nucleicos en forma de Z han permanecido misteriosos durante tantos años", comentó Pasparakis. "Actualmente, nuestro único medio para investigar su función es mediante el estudio de las proteínas que los detectan. Progresamos un poco, pero el desafío está por delantesería entender por qué, dónde y cómo se forman dentro de una célula y cuál es el propósito de esto ''.
Un aspecto particularmente fascinante es el vínculo con los retroelementos endógenos. "Actualmente entendemos muy poco acerca de cómo estos parásitos genómicos afectan nuestra salud. Parece que a lo largo de la evolución, algunos retrotransposones, que pueden imitar la infección viral, han sido reclutados comosocios útiles en la respuesta de nuestras células al daño, el estrés o la infección verdadera, pero esta asociación también puede salir mal, causando enfermedades ', comentó Kassiotis.
'Al igual que durante la infección viral, la detección de Z-RNA producido por retroelementos endógenos por ZBP1 podría proporcionar un potente desencadenante de muerte celular e inflamación, y causar enfermedades. Estos son los primeros días y tenemos un largo camino por recorrer, pero entenderPasparakis concluyó que los mecanismos subyacentes pueden algún día conducir a nuevas terapias para enfermedades humanas ''.
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Materiales proporcionado por Universidad de Colonia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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