Un estudio de Ludwig Cancer Research ha identificado un mecanismo por el cual las células T reguladoras, que suprimen las respuestas inmunitarias, adaptan su metabolismo para prosperar en el microambiente hostil del tumor. Este mecanismo, según el estudio, está activado exclusivamente por las células T reguladoras T regs que residen en tumores y podrían alterarse para apuntar selectivamente a tal T regs y potenciar los efectos de la inmunoterapia contra el cáncer.
"Se sabe desde hace mucho tiempo que la T regs que se encuentra en los tumores protege a las células cancerosas del ataque inmunológico, por lo que contrarresta la T regs sería una estrategia importante para la inmunoterapia contra el cáncer ", dice Ping-Chih Ho, miembro asociado de la sucursal de Lausana del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, quien dirigió el estudio." Pero un obstáculo importante para tales intervenciones es que la supresión sistémicade la actividad de Treg puede causar reacciones autoinmunes graves. Hemos descubierto un enfoque potencial para superar ese problema, uno que se dirige selectivamente a T regs en tumores y, por lo tanto, podría prevenir tales efectos adversos ".
T regs desempeñan un papel fundamental en los tejidos sanos, donde previenen las enfermedades autoinmunes y ayudan a la cicatrización de heridas. Pero, cuando se reclutan en los tumores, T regs también frustra las respuestas inmunitarias contra el cáncer y la inmunoterapia. El estudio actual, publicado en Inmunología de la naturaleza , identifica una proteína que impulsa las adaptaciones metabólicas de la T intratumoral regs . Los investigadores muestran en un modelo de ratón de melanoma que dirigirse a esa proteína con un anticuerpo aumenta significativamente la eficacia de la inmunoterapia sin causar efectos secundarios autoinmunes.
Los núcleos de los tumores a menudo son ácidos y carecen de oxígeno y nutrientes vitales, lo que obliga a las células residentes a adaptar su metabolismo para sobrevivir. Ho y el estudiante de posgrado Haiping Wang sospecharon que esas adaptaciones también podrían revelar vulnerabilidades exclusivas de la T intratumoral regs . Para encontrar esas vulnerabilidades, analizaron un conjunto de datos de la expresión del gen Treg en tumores de mama y sangre compilados hace unos años por el laboratorio del director de Ludwig MSK, Alexander Rudensky.
Encontraron que esos y otros T intratumorales regs expresó altos niveles de genes involucrados en la captación y metabolismo de lípidos, particularmente CD36, un receptor involucrado en la importación de lípidos. Un análisis de T regs de pacientes con melanoma humano realizado por los investigadores de Ludwig Memorial Sloan Kettering MSK Taha Merghoub y Jedd Wolchok arrojaron resultados similares.
Para explorar el papel de CD36 en T intratumoral regs , los investigadores generaron ratones que carecían del gen CD36 solo en sus células Treg y los injertaron con melanoma. "Encontramos que la carga tumoral se redujo en ratones con deficiencia de CD36", dice Wang, "y el número y la funcionalidad de T regs disminuyó solo dentro de los tumores, no en los otros tejidos sanos de los ratones ".
deficiencia de CD36 inducida en T intratumoral regs una forma de suicidio celular conocida como apoptosis que fue impulsada por una disminución de la salud y el número de mitocondrias, los generadores de energía de las células. Un estudio adicional reveló que CD36 alimenta la actividad de PPAR ?, una proteína esencial para la génesis yfunción de las mitocondrias.
El tratamiento de ratones con tumores de melanoma con un anticuerpo contra CD36 resultó en una disminución de la T intratumoral regs que no se observó en ratones de control genéticamente idénticos. Cuando este anticuerpo se combinó con una inmunoterapia conocida como bloqueo de PD-1, que estimula un ataque de células T a las células cancerosas, el crecimiento del tumor se desaceleró significativamente, prolongando la supervivencia de los ratones ".Al apuntar a CD36 con un anticuerpo, no solo creamos problemas para la T intratumoral regs , también creamos problemas para la capacidad del tumor de mantener un microambiente inmunosupresor y obstaculizar la inmunoterapia ", dice Ho.
El laboratorio de Ho está trabajando ahora para traducir estos hallazgos en una posible terapia contra el cáncer mientras explora cómo se podría combinar la focalización de CD36 con otras intervenciones para deshabilitar más ampliamente la T regs selectivamente dentro de los tumores. También están explorando qué otros tipos de tumores sólidos albergan T regs que dependen de CD36 para sobrevivir.
Este estudio fue apoyado por Ludwig Cancer Research, la Swiss Cancer Foundation, el Swiss Institute for Experimental Cancer Research, el European Research Council, el Cancer Research Institute, la Society for Immunotherapy of Cancer, los US National Institutes of Health, el ResearchFoundation: Flanders, Swiss Cancer Research Foundation, Swim Across America, Parker Institute for Cancer Immunotherapy y Breast Cancer Research Foundation.
Además de su puesto en Ludwig, Ping-Chih Ho es profesor asociado en la Universidad de Lausana.
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Materiales proporcionado por Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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